Compuestos de fórmula (I) **Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que

Ar es un grupo fenilo, sin sustituir o sustituido con de uno o a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoílo, o Ar es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir;

X representa un -CH2- o un grupo -CH(CH3)- o un grupo etilénico de fórmula (II) **Fórmula**

en la configuración E, en la que R' es H o CH3;

Y se selecciona entre O (oxígeno) y NH; y

- cuando Y es O (oxígeno), R es H (hidrógeno);

- cuando Y es NH, R se selecciona entre H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, acilo C1-C5, un residuo de fórmula -CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR", en la que R" es H o alquilo C1-C5, n es un número entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre, un residuo de fórmula -(CH2)n-NRaRb, en la que n es un número entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o, como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (III) **Fórmula**

en la que W representa un enlace sencillo, CH2, O, S, N-Rc, siendo Rc, E1, alquilo C1-C6 o alquilfenilo C1-C6; para su uso como medicamente para la inhibición de la quimiotaxis de PMN humanos inducida por IL-8.

Ácidos sulfónicos, sus derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a ácidos sulfónico y sus derivados, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, que se usan en la prevención y el tratamiento del daño tisular debido al reclutamiento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleares (leucocitos PMN) en los sitios de inflamación.

Estado de la técnica

Células sanguíneas concretas (macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleares) responden a estímulos químicos (cuando son estimulados por sustancias denominadas quimiocinas) migrando en un gradiente de concentraciones del agente estimulante, a través de un proceso que se denomina quimiotaxis. Los principales agentes estimulantes conocidos o quimiocinas están representados por los productos de degradación del complemento C5a, algunos N-formil péptidos generados por la lisis de la superficie bacteriana o péptidos de origen sintético, tal como formal-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLP) y, principalmente, por diversas citocinas, incluida la interleucina 8 (IL-8, también conocida como CXCL8) . La interleucina-8 es un factor quimiotáctico endógeno producido por la mayoría de las células nucleadas, tales como fibroblastos y macrófagos.

En algunas afecciones patológicas, marcadas por un reclutamiento exacerbado de neutrófilos, un daño tisular más intenso en el lugar se asocia con la infiltración de células neutrofílicas. Recientemente se ha demostrado ampliamente el papel de la activación neutrofílica en la determinación del daño asociado con la reperfusión postisquemia y la hiperoxia pulmonar.

La actividad biológica de la IL-8 está mediada por la interacción de la interleucina con los receptores de membrana CXCR1 y CXCR2, que pertenecen a la familia de siete receptores transmembrana que se expresan sobre la superficie de los neutrófilos humanos y de ciertos tipos de linfocitos T (L. Xu y col., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995) . Se conocen ligandos selectivos que pueden distinguir entre CXCR1 y CXCR2: GRO-α es un ejemplo de un factor quimiotáctico selectivo de CXCR2.

Aunque se sabe que la activación de CXCR1 desempeña un papel crucial en la quimiotaxis mediada por la IL-8, recientemente se ha supuesto que la activación de CXCR2 podría desempeñar un papel fisiopatológico en las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la psoriasis. De hecho, el papel fisiopatológico de la IL-8 en la psoriasis también está avalado por los efectos de la IL-8 en las funciones de los queratinocitos.

De hecho, se ha demostrado que la IL-8 es un potente estimulador de la proliferación de las células epidérmicas así como de la angiogénesis, ambos aspectos importantes de la patogenia de la psoriasis (A. Tuschil y col. J Invest Dermatol, 99, 294, 1992; Koch AE y col., Science, 258, 1798, 1992) .

Además, se están acumulando pruebas de que el papel fisiopatológico de la IL-8 en la progresión del melanoma y la metástasis podría estar mediado por la activación de CXCR2 (L.R. Br y an y col., Am J Surg, 174, 507, 1997) .

El potencial papel patogénico de la IL-8 en enfermedades pulmonares (lesión pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, inflamación pulmonar crónica y fibrosis quística) y, específicamente, en la patogenia de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) a través de la vía del receptor CXCR2 se ha descrito ampliamente

(D. WP Hay y H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247) .

En estudios sobre la contribución de enantiómeros únicos (S) y (R) de ketoprofeno a la actividad antiinflamatoria del racemato y sobre su papel en la modulación de la quimiocina se ha demostrado (P. Ghezzi y col., J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) que los dos enantiómeros y sus sales con bases orgánicas quirales o no quirales pueden inhibir la quimiotaxis de forma dependiente de la dosis e incrementar en la concentración intracelular de los iones de Ca2+ inducido por la IL-8 en leucocitos PMN humanos (solicitud de patente US6, 069, 172) . Posteriormente se ha demostrado

(C. Bizzarri y col., Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) que el ketoprofeno comparte la propiedad de inhibir la actividad biológica de la IL-8 con otras moléculas que pertenecen a la clase de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , tal como flurbiprofeno, ibuprofeno e indometacina. La actividad de inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) , típica de los AINE, limita la aplicación terapéutica de estos compuestos en el contexto del tratamiento de estados patológicos dependientes de neutrófilos y de afecciones inflamatorias, tales como psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, insuficiencia respiratoria aguda, daños por reperfusión y glomerulonefritis. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas derivada de la acción sobre las enzimas ciclooxigenasa implica el incremento de la producción de citocinas que, como el TNF-α, desempeña un papel en la amplificación de los efectos proinflamatorios indeseados de los neutrófilos.

Se han descubierto nuevas clases de potentes inhibidores selectivos de las actividades biológicas de la IL-8 adecuados para administración “in vivo”. Las amidas del ácido R-2-arilpropiónico y las N-acilsulfonamidas se han descrito como inhibidores eficaces de la quimiotaxis de los neutrófilos inducida por IL-8 y la desgranulación (documento WO 01/58852; WO 00/24710) . Además, recientemente se han descrito nuevos ácidos R y S-2-fenilpropiónicos como potentes inhibidores de la IL-8 que carecen completamente del efecto inhibidor de COX indeseado (PCT/FP02/12939) .

Descripción detallada de la invención

Los inventores de la presente invención han descubierto ahora que una clase de ácidos sulfónicos y derivados de los mismos muestran la capacidad de inhibir eficazmente la desgranulación y la quimiotaxis de neutrófilos inducidas por IL-8.

Por tanto, la presente invención proporciona el uso de ácidos sulfónicos y derivados de fórmula (I) :

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que

Ar es un grupo fenilo, sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoílo, o Ar es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir;

X representa tanto un grupo -CH2- como -CH (CH3) - o un grupo etilénico de fórmula (II) en la configuración E, en la que 15 R1 es H o CH3;

Y se selecciona entre O (oxígeno) y NH; y

- cuando Y es O (oxígeno) , R es H (hidrógeno) ;

- cuando Y es NH, R se selecciona entre 20 -H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, acilo C1-C5;

- un residuo de fórmula -CH2-CH2-Z- (CH2-CH2O) nR'', en la que R" es H o alquilo C1-C5, n es un número entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;

- un residuo de fórmula - (CH2) n-NRaRb, en la que n es un número entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser

iguales o diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o, como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de 25 nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (III)

en la que W representa un enlace sencillo, CH2, O, S, N-Rc, siendo Rc H, alquilo C1-C6 o alquilfenilo C1-C6, en la preparación de un medicamento para la inhibición de la quimiotaxis de PMN humanos inducida por IL-8.

El término "sustituido" en la definición anterior significa sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C5, 30 halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, amino, alquilamino C1-C5, nitro o un grupo ciano.

Ar es un grupo fenilo sustituido seleccionado entre 3'-benzoilfenilo, 3'- (4-cloro-benzoil) -fenilo, 3'- (4-metil-benzoil) -fenilo, 3'-acetil-fenilo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobutanoil-fenilo, 4'-trifluorometanosulfoniloxi-fenilo, 4'-bencenosulfoniloxi-fenilo, 4-trifluorometanosulfonilamino-fenilo, 4'-bencenosulfonilamino-fenilo, 4'-benzesulfo-nilmetil-fenilo, 4'-acetoxifenilo, 4'-propioniloxi-fenilo, 4'-benciloxi-fenilo, 4'acetilamino-fenilo, 35 4'propionilamino-fenilo, 4'-benzoilamino-fenilo, o un anillo heteroaromático... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

Ar es un grupo fenilo, sin sustituir o sustituido con de uno o a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoílo, o Ar es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir;

X representa un -CH2- o un grupo -CH (CH3) - o un grupo etilénico de fórmula (II)

en la configuración E, en la que R' es H o CH3; Y se selecciona entre O (oxígeno) y NH; y

- cuando Y es O (oxígeno) , R es H (hidrógeno) ;

- cuando Y es NH, R se selecciona entre H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, acilo C1-C5, un residuo de fórmula -CH2-CH2-Z- (CH2-CH2O) nR", en la que R" es H o alquilo C1-C5, n es un número entero de 0 a 2

y Z es oxígeno o azufre, un residuo de fórmula - (CH2) n-NRaRb, en la que n es un número entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 o, como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (III)

en la que W representa un enlace sencillo, CH2, O, S, N-Rc, siendo Rc, E1, alquilo C1-C6 o alquilfenilo C1-C6; para 20 su uso como medicamente para la inhibición de la quimiotaxis de PMN humanos inducida por IL-8.

2. Compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como medicamentos para el tratamiento de la psoriasis, la colitis ulcerosa, el melanoma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el pénfigo ampolloso, la artritis reumatoide, la fibrosis idiopática, la glomerulonefritis, y en la prevención y el tratamiento de daños producidos por isquemia y reperfusión.

3. Compuestos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que Ar es un grupo fenilo sustituido seleccionado entr.

3. benzoilfenilo.

3. (4-cloro-benzoil) -fenilo.

3. (4-metil-benzoil) fenilo.

3. acetil-fenilo.

3. propionil-fenilo.

3. isobutanoil-fenilo.

4. trifluorometanosulfoniloxi-fenilo.

4. bencenosulfoniloxi-fenilo.

4. trifluorometanosulfonilamino-fenilo.

4. bencenosulfonilamino-fenilo.

4. bencenosulfonilmetil-fenilo.

4. acetoxifenilo.

4. propioniloxi-fenilo.

4. benzoiloxi-fenilo, 4'acetilamino-fenilo, 4'propionilamino-fenilo.

4. benzoilamino-fenilo o un anillo

heteroarilo seleccionado entre piridina, pirrol, tiofeno, furano, indol.

4. Compuestos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que YR es OH.

5. Compuestos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que Y es NH y R es:

- H, alquilo C1-C5, acilo C1-C5;

- un residuo de fórmula -CH2-CH2-O- (CH2-CH2O) R", en la que R" es H o alquilo C1-C5;

- un residuo de fórmula - (CH2) n-NRaRb, en la que n es el número entero 2 ó 3, más preferentemente 3, y el grupo NRaRb es N, N-dimetilamina, N, N-dietilamina, 1-piperidilo, 4-morfolilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1- (4-metil) piperazinilo.

6. Un compuesto seleccionado entre: ácido 1- (4-isobutilfenil) etanosulfónico; ácido 1-[4- (1-oxo-2-isoindolinil) fenil]etanosulfónico; ácido 2- (4-fenilsulfoniloxi) etanosulfónico; ácido (1-metil-5-acetilpirrolil) -1-metanosulfónico; ácido 2- (3-benzoilfenil) etanosulfónico; ácido 2- (3-isopropilfenil) etanosulfónico; ácido E-2- (4-isobutilfenil) etenosulfónico; ácido E-2- (3-benzoilfenil) etenosulfónico; ácido E-2- (4-metanosulfonilaminofenil) etenosulfónico; ácido E-2- (4-trifluorometanosulfoniloxifenil) etenosulfónico; E-2- (4-isobutilfenil) etenosulfonamida; E-2- (3-benzoilfenil) etenosulfonamida; E-2-[4- (trifluorometanosulfoniloxi) fenil]etenosulfonamida; E-2-[4- (metanosulfonilamino) fenil]etenosulfonamida; E-2- (4-isobutilfenil) eteno-N- (N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida; E-2- (3-benzailfenil) eteno-N- (N, N-dimetilaminoprapil) sulfonamida; E-2-[4- (trifluorometanosulfoniloxi) fenil]eteno-N- (N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida; E-2-[4- (metanosulfonilamino) fenil]eteno-N- (N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida; E-2- (4-isobutilfenil) eteno-N-metil sulfonamida; E-2- (3-benzoilfenil) eteno-N-metil sulfonamida; E-2-[4- (trifluorometanosulfoniloxi) fenil]eteno-N-metil sulfonamida; E-2-[4- (metanosulfonilamino) fenil]eteno-N-metilsulfonamida; E-2- (4-isobutilfenil) eteno-N- (2"-metoxietil) sulfonamida; E-2- (3-benzoilfenil) eteno-N- (2"-metoxietil) sulfonamida; E-2-[4- (trifluorometanosulfoniloxi) fenil]eteno-N- (2"-metoxietil) sulfonamida; E-2-[4- (metanosulfonilamino) fenil]eteno-N- (2"-metoxietil) sulfonamida (1-metil-5-isobutirilpirrolil) -1-metanosulfonam

ida; (1-metil-5-acetilpirrolil) -1-metanosulfonamida; 1- (4-isobutilfenil) etanosulfonamida; 1- (3-isopropilfenil) etanosulfonamida; 1- (4-isobutilfenil) etano-N- (N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida;

1. (3-benzoilfenil) etano-N- (N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida; 1-[4- (trifluorometanosulfoniloxi) fenil]etano-N- (N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida; 1-[4- (metanosulfonilamino) fenil]etano-N- (N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida; 1- (4-isobutilfenil) etano-N- (2-metoxietil) sulfonamida; 1- (3-benzoilfenil) etano-N- (2-metoxietil) sulfonamida; 1-[4- (trifluorometanosulfoniloxi) fenil]etano-N- (2-metoxietil) sulfonamida; 1-[4- (metanosulfonilamino) fenil]etano-N- (2-metoxietil) sulfonamida; 1- (4-isobutilfenil) etano-N-metilsulfonamida; 1- (3-benzoilfenil) etano-N-metilsulfonamida; 1-[4- (trifluorometanosulfoniloxi) fenil]etano-N-metilsulfonamida; 1-[4- (metanosulfonilamino) fenil]etano-N-metilsulfonamida; 1-[4-isobutilfenil]etano-N-acetilsulfonamida; E-2- (3-benzoilfenil) -2-metil-etenosulfonamida; E-2- (3-isopropilfenil) -2-metil-etenosulfonamida; E-2- (4-isobutilfenil) -2-metil-etenosulfonamida

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que los compuestos son etanosulfonamidas, en forma de enantiómeros sencillos (-) o (+) .

8. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 mezclado con un vehículo adecuado del mismo.

9. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, para usar como medicamentos.

10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6 para la inhibición de la quimiotaxis de los PMN humanos inducida por IL-8.

11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de la psoriasis, la colitis ulcerosa, el melanoma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el pénfigo ampolloso, la artritis reumatoide, la fibrosis idiopática, la glomerulonefritis, y en la prevención y el tratamiento de daños producidos por isquemia y reperfusión.