Derivados de bencilpirrolidinona como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es O o CH2;

W es un NR2R3 o un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 20 miembros, en el que el anillo (i) está unido medianteel átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estaropcionalmente sustituido con uno o más R10a;

m es 1-4;

n es 0-2;

R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo oheterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R9a;

R3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo oheterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R9a;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y ariloopcionalmente sustituido con halo;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo,heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C(≥O)OR14, -OCF3, -OR14, ≥O, -NR14R14 o arilalquilo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C(≥O)OR14, -OCF3, -OR14, ≥O, -NR14R14 o arilalquilo, en el que el arilo,cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroariloo heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmentesustituidos con 0-3 R14a;

R14a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C(≥O)OR24, -OCF3, -OR24, ≥O, -NR24R24 o arilalquilo; y

R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroariloo heterociclilo;

en el que, en las definiciones anteriores, "alquilo" se refiere a tanto grupos de hidrocarburo alifático saturadoramificado como de cadena lineal que contienen 1 a 20 carbonos.

Derivados de bencilpirrolidinona como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas La presente invención se refiere, en general, a moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas, en particular, bencilpirrolidinona, composiciones farmacéuticas que contienen la misma, y la misma para su uso en el tratamiento y 5 prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, y en particular, artritis reumatoide y rechazo de trasplante.

Antecedentes de la invención Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas, de peso molecular 6-15 kDa, que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y 10 neutrófilos (revisado en: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, Blood 1997, 90, 909-928) . Hay dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas o no por un único aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC) . La quimiocina CXC, tal como la interleucina-8 (IL-8) , proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y proteína de actividad estimulante del crecimiento de melanomas (MGSA) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC,

tales como RANTES, MIP-1!, MIP-1∀, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) y fractalcina (una quimiocina CX3C) que no se clasifican en ninguna de las subfamilias principales de quimiocinas.

Las quimiocinas se unen a receptores de superficie de células específicas que pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (revisado en: Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165) que se denominan “receptores de quimiocinas”. Con la unión de sus ligandos relacionados, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular mediante las proteínas G trímeras asociadas, produciéndose, entre otras respuestas, un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración de células. Hay al menos diez receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con el siguiente patrón característico (revisado en Zlotnik y col., Immunity 2000, 12, 121) : CCR-1 (o “CKR-1” o “CC-CKR-1”) [MIP-1!, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Neote y col., Cell 1993, 72, 415-425, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-2A y CCR-2B (o “CKR-2A”/“CKR-2B”

o “CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2B”) [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-3 (o “CKR-3” o “CC-CKR-3”) [eotaxina-1, eotaxina30 2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-4 (o “CKR-4” o “CC-CKR-4”) [TARC, MDC] (Power y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 1949519500, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-5 (o “CKR-5” o “CC-CKR-5”) [MIP-1!, RANTES, MIP-1∀] (Samson y col., Biochemistr y 1996, 35, 3362-3367) ; CCR-6 (o “CKR-6” o “CC-CKR-6”) [LARC] (Baba y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898) ; CCR-7 (o “CKR-7” o “CC-CKR-7”) [ELC] (Yoshie y col. J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634

644) ; CCR-8 (o “CKR-8” o “CC-CKR-8”) [I-309] (Napolitano y col. J. Immunol. 1996, 157, 2759-2763) ; CCR-10 (o “CKR10” o “CC-CKR-10”) [MCP-1, MCP-3] (Bonini y col., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256) ; y CCR-11 [MCP-1, MCP-2 y MCP-4] (Schweickart y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 9550) .

Además de los receptores de quimiocinas de mamífero, se ha mostrado que los citomegalovirus, los virus del herpes y los virus de la viruela de mamíferos expresan en células infectadas proteínas con las propiedades de unión de receptores de 40 quimiocinas (revisado en: Wells y col., Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748) . Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden producir la rápida movilización del calcio mediante estos receptores viralmente codificados. La expresión de receptores puede ser permisiva para la infección permitiendo la subversión de la supervisión y la respuesta normal del sistema inmunitario a la infección. Adicionalmente, los receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar de correceptores para la infección de células de mamíferos por

microbios como con, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .

Las quimiocinas y sus receptores relacionados participan como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladores que incluyen asma y enfermedades alérgicas, además de patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (revisado en: Carter, P.H., Curr. Opin. Chem. Biol. 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y col., Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y

col., Nature Medicine 1996, 2, 1174) . Por ejemplo, la quimiocina proteína-1 inflamatoria de macrófagos (MIP-1!) y su receptor el receptor 1 de quimiocinas CC (CCR-1) desempeñan una función crucial en atraer leucocitos a sitios de inflamación y en posteriormente activar estas células. Cuando la quimiocina MIP-1! se une a CCR-1, induce un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y la promoción de la migración de leucocitos.

Además, la demonstración de las propiedades quimiotácticas de MIP-1! en seres humanos se ha proporcionado experimentalmente. Sujetos humanos, cuando se inyectaron intradérmicamente con MIP-1!, experimentaron una rápida y significativa entrada de leucocitos al sitio de inyección (Brummet, M.E., J. Immun. 2000, 164, 3392-3401) .

Las quimiocinas y sus receptores relacionados participan como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores que incluyen asma y enfermedades alérgicas; además de patologías 5 autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple; y enfermedades metabólicas tales como aterosclerosis y diabetes (revisado en: Charo y col., New Eng. J. Med. 2006, 354, 610-621; Gao, Z. y col., Chem. Rev. 2003, 103, 3733; Carter, P.H., Curr. Opin. Chem. Biol. 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y col., Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y col., Nature Medicine 1996, 2, 1174) . Por ejemplo, la quimiocina quimioatrayente-1 de monocitos (MCP-1) y su receptor el receptor 2 de quimiocinas CC (CCR-2) desempeñan una función crucial en atraer leucocitos a sitios de inflamación y en posteriormente activar estas células. Cuando la quimiocina MCP-1 se une a CCR-2, induce un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular y la promoción de la migración de leucocitos. La demonstración de la importancia de la interacción MCP-1/CCR-2 se ha proporcionado por experimentos con ratones genéticamente modificados.

Los ratones MCP-1 -/-no pudieron reclutar monocitos en sitios de inflamación después de varios tipos diferentes de exposición inmunitaria (Lu y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601) . Asimismo, los ratones de CCR-2 -/-no pudieron reclutar monocitos ni producir interferón-# cuando se expusieron a diversos agentes exógenos; además, los leucocitos de ratones que carecen de CCR-2 no migraron en respuesta a MCP-1 (Boring y col., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552) , demostrándose así la especificidad de la interacción MCP-1/CCR-2. Otros dos grupos han informado independientemente de resultados equivalentes con diferentes cepas de ratones CCR-2 -/- (Kuziel y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053, y Kurihara y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757) . La viabilidad y la salud generalmente normal de los animales MCP-1 -/-y CCR-2 -/-es notable porque la interrupción de la interacción MCP-1/CCR-2 no induce crisis fisiológica. Considerados juntos, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

XesO o CH2;

W es un NR2R3 o un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 20 miembros, en el que el anillo (i) está unido mediante el átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a;

m es 1-4;

n es 0-2;

R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R9a;

R3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o 15 heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R9a;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y arilo opcionalmente sustituido con halo;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14, =O, -NR14R14 o arilalquilo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14, =O, -NR14R14 o arilalquilo, en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente 25 sustituidos con 0-3 R14a;

R14a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR24, -OCF3, -OR24, =O, -NR24R24 o arilalquilo; y

R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;

en el que, en las definiciones anteriores, “alquilo” se refiere a tanto grupos de hidrocarburo alifático saturado ramificado como de cadena lineal que contienen 1 a 20 carbonos;

“cicloalquilo” se refiere a grupos de hidrocarburo cíclico que contienen 1 ó 2 dobles enlaces saturados o parcialmente insaturados que contienen 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo y que pueden condensarse con 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para arilo;

“arilo” se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción de anillo;

“heterociclilo” se refiere a un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, NH, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está

condensado con un anillo de benceno; y en el que cualquier heteroátomo de nitrógeno y azufre puede oxidarse opcionalmente, el anillo heterocíclico puede unirse a su grupo lateral en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, produciendo una estructura estable y un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado;

“heteroarilo” se refiere a un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S y es de naturaleza aromática; y

“alcoxi” se refiere a cualquiera de los grupos alquilo o arilo definidos anteriormente ligados a cualquier átomo de oxígeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia) :

3. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, en el que:

X es O o CH2;

W es un -NR2R3 o un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 15 miembros, en el que el anillo (i) está unido mediante el átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estar 20 opcionalmente sustituido con uno o más R10a;

m es 1-3;

n es 0-2;

R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo o heterociclilo pueden estar 25 opcionalmente sustituidos con uno o más R9a;

R3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R9a;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y arilo opcionalmente sustituido con halo;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14, -O o arilalquilo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (-O) OR14, -OCF3, -OR14, =O o arilalquilo, en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a;

R14a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR24, -OCF3, -OR24, =O o arilalquilo; y R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo.

4. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, en el que: 5 XesO o CH2; W es un -NR2R3 o un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 12 miembros, en el que el anillo (i) está unido mediante el átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a; m es 1-2;

n es 1-2;

R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo o cicloalquilo, en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a; R3 es H, alquilo o cicloalquilo, en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a; R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y arilo

opcionalmente sustituido con halo; R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14 o arilalquilo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (-O) OR14, -OCF3, -OR14 o arilalquilo, en el que el arilo, cicloalquilo, 20 heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a;

R14a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR24, -OCF3, -OR24 o arilalquilo; y

R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.

5. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, en el que: X es O, W es un -NR2R3 o un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 12 miembros, en el que el anillo (i) está unido mediante el átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a; m es 1-2; n es 1-2;

R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo o cicloalquilo, en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a; R3 es H, alquilo o cicloalquilo, en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a; R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y arilo opcionalmente sustituido con halo; R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, 40 heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14 o arilalquilo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (-O) OR14, -OCF3, -OR14 o arilalquilo, en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a;

R14a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, 5 heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR24, -OCF3, -OR24 o arilalquilo; y

R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.

6. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, en el que: X es O; 10 W es un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 12 miembros, en el que el anillo (i) está unido mediante el átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a; m es 1-2; n es 1-2;

R1 es H o alquilo;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y arilo opcionalmente sustituido con halo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14 o arilalquilo, en el que el arilo, cicloalquilo, 20 heteroarilo, heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR24, -OCF3, -OR24 o arilalquilo; y

R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.

7. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, en el que: X es O; W es un anillo que contiene nitrógeno de 5 a 12 miembros, en el que el anillo (i) está unido mediante el átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a; m es 1-2; n es 1-2;

R1 es H o alquilo;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y arilo opcionalmente sustituido con halo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14 o arilalquilo, en el que el arilo, cicloalquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a;

R14a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, halo, -CN, -NO2, -C (=O) OR24, -OCF3, -OR24 o arilalquilo; y R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.

8. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, en el que: X es O; 5 W es un anillo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo (i) está unido mediante el átomo de nitrógeno, (ii) puede contener opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y (iii) estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a; m es 2; n es 1-2;

R1 es H o alquilo;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y arilo opcionalmente sustituido con halo;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, halo, -C (=O) OR14, -OCF3, -OR14 o arilalquilo, en el que el arilo, cicloalquilo y heteroarilo pueden estar 15 opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, en el que el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a;

R14a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, halo, -C (=O) OR24, -OCF3, -OR24 o arilalquilo; y

R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.

9. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, en el que: X es O; W es pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en el que el anillo (i) está unido mediante un átomo de nitrógeno y

puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a;

m es2; n es 1-2; R1 es H o isopropilo;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de Cl, Br, F, t-butilo, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y fenilo opcionalmente sustituido con Cl, Br, F o I;

R10n, en cada aparición, está seleccionado independientemente de metilo, -CF3, -CF2CF3, arilo, Cl, F, Br, -C (=O) OH, -OCF3, -OH o bencilo.

10. El compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo, de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

11. Un compuesto, enantiómero, diaestereómero o sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en:

y

y

12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en terapia.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección por el VIH, demencia asociada al VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis por trasplante, 10 traumatismo cerebral física o químicamente inducido, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis, rechazo de trasplante o cáncer; preferentemente para su uso en el tratamiento de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección por el VIH, demencia asociada al VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis por trasplante, traumatismo cerebral física o químicamente inducido, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis o artritis reumatoide.