Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina.

Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula general (I),

y sus sales,

en la que :

R1 es Ra o Rb;

R3 y R4 son iguales o distintos y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Ra, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi o amidooxi;

X es -CONR5R6, -COOR7 o -CN;

R5, R6, R7 son iguales o distintos, y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, Ra o Rb;

Ra es alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;

Rb es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o los mismos sustituidos con uno o más Ra, hidroxi, tiol, halógeno,

ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; indicando el asterisco (*) un centro estereogénico que puede estar en una configuración R o S;

que comprende la reacción de un derivado de furano de fórmula (II) o (III)

en las que R2 y R2’ son iguales o distintos y cada es uno alquilo C1-10 o el mismo sustituido con arilo, con un compuesto de fórmula (IV)

y con H2 en presencia de catalizador y un alcohol como disolvente.

Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina. En la patente europea nº 0 162 036 se divulga (S) - (-) -a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, a la que se hace referencia

con la Denominación Común Internacional (DCI) de Levetiracetam,

como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones del sistema nervioso central de tipo hipóxico e isquémico. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia.

La preparación de Levetiracetam se ha descrito en la patente europea nº 0 162 036 y en la patente británica 10 nº 2 225 322.

En el documento WO 01/62726 se han divulgado otros derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y su síntesis. Esta solicitud de patente divulga de forma específica la síntesis de (2S) -2- (2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil) butanamida usando una reacción en dos etapas en la que, en la primera etapa, se hace reaccionar 4-n-propil-hidroxifuranona con S-2aminobutiramida en presencia de NaBH4 con el objeto de formar y aislar la pirrolidona insaturada correspondiente,

seguido por una segunda etapa de reacción, en la que la pirrolidona insaturada se hidrogena con NH4COOH en presencia de un catalizador de Pd/C.

En Helv. Chim. Acta; EN; 75; 3; 1992, 892-900 se divulga la transformación de (1, 5-dihidro-4-metoxi-2-oxo-2H-1-il) acetamida para proporcionar 4-metoxi-2-oxopirrolidin-1-il) acetamida usando hidrogenil PdIC.

La presente invención se refiere a un procedimiento sencillo y más económico para la preparación de derivados de 20 2-oxo-1-pirrolidina.

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula general (I) y sus sales,

en la que: 25 R1 es Ra o Rb; R3 y R4 son iguales o distintos y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, ciano,

carboxi, ácido sufónico, Ra, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi o amidooxi; X es -CONR5R6, -COOR7 o -CN;

R5, R6, R7 son iguales o distintos, y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, Ra o Rb; Ra es alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sulfónico, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;

Rb es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o los mismos sustituidos con uno o más Ra, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;

que comprende la reacción de un derivado de furano de fórmula (II) o (III)

en la que R2 y R2’ son iguales o distintos es cada uno alquilo C1-10 o el mismo sustituido con arilo, con un compuesto de fórmula (IV)

y con H2 en presencia de catalizador.

El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se define para que incluya radicales hidrocarbonados

monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados o sus combinaciones y que contienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono para alquilo no cíclico y de 3 a 8 átomos de carbono para cicloalquilo.

El término “arilo” tal como se usa en el presente documento, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por retirada de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo.

El término “heterocicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un alquilo cíclico (cicloalquilo) , que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura de anillo carbocíclico tal como grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y pirrolidinilo.

El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un “arilo” como se ha definido antes, que tiene al menos un O, S y/o N que interrumpe la estructura de anillo carbocíclico, tal como piridilo, furilo, pirrolilo,

tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo.

El término “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, incluye un átomo de Cl, Br, F, I.

El término “hidroxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -OH.

El término “tiol”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SH.

El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -CN.

El término “carboxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -COOH.

El término “ácido sulfónico”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO3H.

El término “sulfonamida”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO2NH2 en el

que uno o ambos hidrógenos pueden estar opcionalmente reemplazados por “alquilo”, “arilo”, “heteroarilo” y/o “heterocicloalquilo” o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “acilo” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula RCO- en el que R representa un “alquilo”, “arilo”, un resto “heterocicloalquilo” o “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “éster”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -COOR en el que R representa un “alquilo”, “arilo”, un resto “heterocicloalquilo” o “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -OR en los que R representa un “alquilo” o un resto “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “ariloxi”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -OR en los que R representa un “arilo”

o un resto “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “alquiltio” tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -SR en los que R representa un “alquilo” o un resto “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “ariltio”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos -SR en los que R representa un “arilo”

o a un resto “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “aciloxi”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula RCOO- en el que R representa un “alquilo”, “arilo”, un resto “heteroarilo” o “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “alquilsulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO2R en el que R representa un “alquilo” o un resto “heterocicloalquilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

El término “arilsulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SO2R en el que R representa un “arilo” o un resto “heteroarilo”, o los mismos sustituidos como se ha definido antes.

1. Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula general (I) , y sus sales,

en la que :

R1 es Ra o Rb;

R3 y R4 son iguales o distintos y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Ra, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi o amidooxi;

X es -CONR5R6, -COOR7 o -CN;

R5, R6, R7 son iguales o distintos, y es cada uno, de forma independiente, hidrógeno, Ra o Rb;

Ra es alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más hidroxi, tiol, halógeno, ciano, carboxi, ácido sufónico, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;

Rb es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o los mismos sustituidos con uno o más Ra, hidroxi, tiol, halógeno,

ciano, carboxi, ácido sufónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; indicando el asterisco (*) un centro estereogénico que puede estar en una configuración R o S;

que comprende la reacción de un derivado de furano de fórmula (II) o (III)

en las que R2 y R2’ son iguales o distintos y cada es uno alquilo C1-10 o el mismo sustituido con arilo, con un compuesto de fórmula (IV)

y con H2 en presencia de catalizador y un alcohol como disolvente.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa un derivado de furano de fórmula (II) .

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es hidrógeno.

4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que R4 es Ra o hidrógeno.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R4 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno

o más halógenos.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R4 es n-propilo.

7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -CONR5R6.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X es -CONH2.

9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es alquilo C1-6.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 es etilo.

11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que el compuesto de fórmula

(II) se obtiene por reacción de un aldehído de formula (V) con un cetoácido de fórmula (VI) .

en las que R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base.

12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (IV) se obtiene por neutralización de la sal hidrocloruro correspondiente.

13. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador es un catalizador a base de Pd, Pt o Ni.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el catalizador es un catalizador a base de Pd.

15. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los compuestos de fórmula (I) están en la forma (S) o en la forma (R) .

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que los compuestos de fórmula (I) están en la forma (S) .

17. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cuando R3 y/o R4 son 20 distintos de hidrógeno, los diastereoisómeros obtenidos se separan posteriormente.

18. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se aplica a la preparación de (2S) -2- ( (4R) -2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil) butanamida.