Compuesto de sulfonamida o sal del mismo.

Un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

donde los símbolos tienen los siguientes significados:

R10 a R12: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno halógeno,

alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN,

R13: R0, halógeno, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN,

Anillo B: un anillo de benceno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, R14: R0, halógeno o -OR0,

R0: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno H o alquilo C1-6,

Y1: un enlace sencillo, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o -O-alquilen C1-6-, y

Z1: ácido carboxílico, -CO-NH-SO2-R, -SO2-NH-CO-R, tetrazol o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol, y

R: alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, - O-alquilo C1-6 y -O-CO-alquilo C1-6.

Compuesto de sulfonamida o sal del mismo La presente invención se refiere a un antagonista del receptor EP1 útil como agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo definido en la reivindicación 1, que es útil como antagonista del receptor EP1.

Técnica antecedente La vejiga hiperactiva que es una de las enfermedades que dan lugar a un síntoma de tracto urinario inferior, se refiere a una afección clínica que muestra urgencia urinaria independientemente de la presencia o ausencia de incontinencia, que normalmente se acompaña de frecuencia urinaria y frecuencia urinaria nocturna (Documento no 15 patente 1) . Para el tratamiento de la enfermedad, actualmente se utiliza principalmente un agente anticolinérgico, y resulta que se da como un tratamiento constante. Sin embargo, se ha informado de que es difícil utilizar el agente anticolinérgico en pacientes con hiperplasia prostática o pacientes ancianos debido a que se sabe que produce efectos secundarios tales como sequedad de la boca, estreñimiento y visión borrosa, así como un riesgo de retención urinaria. Además, hay pacientes que no muestran mejoría con el agente anticolinérgico. De los hechos anteriores se desprende que hay una gran expectación por un fármaco con un nuevo mecanismo de acción para tratar la vejiga hiperactiva.

La Prostaglandina E2 (PGE2) es una sustancia bioactiva, que tiene como precursor el ácido araquidónico, y se sabe que participa en la regulación de funciones del cuerpo por medio de 4 subtipos de receptores acoplados a receptores de proteína G, es decir, EP1, EP2, EP3, y EP4.

Se ha sabido que la instilación intravesical de PGE2 da como resultado una fuerte urgencia urinaria y reducción de la capacidad de la vejiga en seres humanos (Documento no Patente 2) , y que da como resultado la reducción de la capacidad de la vejiga en la rata (Documento no Patente 3) . En consecuencia, se ha sugerido que hay una 30 posibilidad de que la PGE2 tenga una influencia en la función del tracto urinario inferior. Recientemente, se ha informado de que la administración de un antagonista del receptor EP1 a un modelo de rata con una lesión en la médula espinal es útil para mejorar la función urinaria (Documento no Patente 4) , y se ha sugerido que la función urinaria anormal en un modelo de ratón con estrechez uretral se pierde en el receptor EP1 de ratones knock-out, y que la instilación intravesical de PGE2 muestra hiperactividad de la función urinaria anormal (Documento Patente 1) .

En base a esto, se cree que el antagonista del receptor EP1 es útil como remedio para un síntoma del tracto urinario inferior.

Además, el antagonista del receptor EP1 tiene un mecanismo de acción tal que se espera que se eviten los efectos secundarios particulares causados por un agente anticolinérgico, y que haga efecto sobre los pacientes que no muestran mejoría con el agente anticolinérgico. Además, se espera que este agente mejore ciertos síntomas más, actuando sobre los nervios sensitivos. Además, se ha informado de que este agente mejora el cuadro clínico sin disminuir la eficacia urinaria en un modelo de rata con lesión de la médula espinal (Documento no Patente 5) , y por tanto se espera que se administre con seguridad en pacientes con hipertrofia prostática o paciente ancianos.

Además, se conoce ampliamente que la PGE2 se produce localmente debido a la inflamación o daño tisular, y potencia la reacción inflamatoria así como participa en producir fiebre y dolor. Recientemente, se ha sabido que un antagonista del receptor EP1 muestra una eficacia en modelos animales con dolores de varios tipos tales como dolor inflamatorio (Documento no Patente 6) , dolor postoperatorio (Documento no Patente 7) , y dolor neuropático (Documento de Patente 8) . También hay un informe sobre el efecto clínico de la administración del antagonista del

receptor EP1 sobre el dolor visceral producido por el ácido clorhídrico (Documento no Patente 9) . A partir de estos, se cree que el antagonista del receptor EP1 también es útil como remedio de varios dolores.

Además, se ha descubierto que el antagonista del receptor EP1 tiene un efecto inhibidor sobre los focos de criptas aberrantes de la mucosa del colon y la formación de pólipos intestinales (Documento Patente 2) , por lo tanto se cree 55 que es útil como un remedio para el cáncer de colon, el cáncer de vejiga, el cáncer de próstata, o similares.

Como un compuesto de sulfonamida que tiene una actividad antagonista del receptor EP1, por ejemplo, se han indicado compuestos mencionados en los Documentos de Patente 3 y 4.

El Documento de Patente 3 desvela un compuesto representado por la fórmula (A) : (donde cada uno de A y B representa independientemente un anillo de carbono C5 a 15 o un heterociclo de 5 a 7 miembros, Z3 representa un enlace sencillo o alquileno C1 a 4, Z4 representa SO2 o CO, R2 representa un enlace amida, -O-alquileno C1 a 4, o similar, R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1 a 8, alquenilo C2 a 8 o alquinilo C2

a 8, (3) alquilo C1 a 6 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en COOZ8, CONZ9Z10, OZ8 y alcoxi C1 a 4, (4) cicloalquilo C3 a 7, o (5) alquilo C1 a 4, alquenilo C2 a 4 o alquinilo C2 a 4, cada uno de los cuales sustituido con fenilo o cicloalquilo C3 a 7, y adicionalmente, cada uno de Z8, Z9 y Z10 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 4. Para los demás símbolos, puede hacerse referencia a la publicación) .

Sin embargo, no hay una divulgación específica del ingrediente activo representado por la fórmula (II-A) que es un ingrediente activo de la presente invención.

Además, el Documento de Patente 4 desvela un compuesto representado por la fórmula (B) .

(donde R5 representa isopropilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropil metilo, metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, o 2-hidroxi-2-metil propilo. Como los demás símbolos, puede hacerse referencia a la publicación) .

Sin embargo, tiene una estructura básica diferente de la del ingrediente activo representado por la fórmula (II-A) que 20 es un ingrediente activo de la presente invención, ya que R5 no tiene estructura amida.

Además, como el compuesto de sulfonamida, por ejemplo, se han indicado compuestos mencionados en los Documentos de Patente 5 a 8.

El Documento Patente 5 desvela que un compuesto representado por la fórmula (C) que incluye una amplia variedad de compuestos tiene una actividad inhibidora contra la producción de una proteína ! amiloide, y es útil para el

(para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)

Sin embargo, no hay una descripción sobre una actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco una divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.

Además, el Documento Patente 6 desvela que un compuesto representado por la fórmula (D) incluye una amplia variedad de compuestos que tienen actividad antagonista del receptor farnesoide-X (FXR) , y es útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la anormalidad del colesterol, obesidad, diabetes, o similares.

(para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)

Sin embargo, no hay descripción de la actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco una divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.

Además, el Documento Patente 7 desvela que un compuesto representado por la fórmula (E) tiene actividad antagonista del receptor de la orexina, y es útil para el tratamiento de trastornos del sueño, trastornos relacionados 10 con el estrés, o similares.

(para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)

Sin embargo, no hay ninguna descripción de una actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.

Además, el Documento Patente 8 desvela que un compuesto por la fórmula (F) tiene una actividad inhibidora de la 20 diacilglicerol acil transferasa (DGAT) , y es útil para el tratamiento o prevención de la obesidad, hiperlipidemia, diabetes, o similares.

(para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)

Sin embargo, no hay ninguna descripción de actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.

Además se conocen, el metil 4- ({[N-[ (4-fluorofenil) sulfonil]-N- (2-metoxifenil) glucil] amino} metil) benzoato (Número de Registro: 851172-09-3;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

donde los símbolos tienen los siguientes significados:

R10 a R12: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN,

R13: R0, halógeno, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN, Anillo B: un anillo de benceno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, R14: R0, halógeno o -OR0, R0: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno H o alquilo C1-6, Y1: un enlace sencillo, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o -O-alquilen C1-6-, y

Z1: ácido carboxílico, -CO-NH-SO2-R, -SO2-NH-CO-R, tetrazol o 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol, y

R: alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, O-alquilo C1-6 y -O-CO-alquilo C1-6.

2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde el 20 compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

ácido 4-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-clorofenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico,

ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]fenoxiacético, 4-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]-N- (metilsulfonil) benzamida, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-cianofenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 3-{[ ( (N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}glicil) amino]metil}benzoico, 4-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]-2-metoxi-N- (metilsulfonil) benzamida,

ácido 3-[ ({N- (2, 3-diclorofenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metoxifenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 3-[ ({N- (3-bromo-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-etilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-etilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil} amino) metil]benzoico,

ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]cinnámico, ácido 3-{3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]fenil}propiónico, ácido 5-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]tiofeno-3-carboxílico, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-etilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]cinnámico, ácido 3-{[ ( (N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}glicil) amino]metil}cinnámico,

ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-clorofenil) sulfonil]glicil}amino) metil]cinnámico, ácido 3- ( (3-{[ (N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-{[4- (trifluorometil]fenil]sulfonil}glicil) amino]metil}fenil) propiónico, ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (2-fluoro-4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]benzoico, ácido 2-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]-1, 3-oxazol-4-carboxílico, ácido 4-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]tiofeno-2-carboxílico,

ácido (2S) -2-{3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]fenoxi}propiónico, y ácido (2R) -2-{3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino) metil]fenoxi}propiónico.

3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]-glicil}amino) metil]benzoico o una sal farmacéuticamente 50 aceptable del mismo.

4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]-glicil}amino) metil]fenoxiacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]-glicil}amino) metil]-N- (metilsulfonil) benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-etilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]-glicil}amino) metil]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[ ({N- (3-cloro-2-etilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]-glicil}amino) metil]cinnámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 4-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-[ (4-metilfenil) sulfonil]-glicil}amino) metil]tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (2R) -2-{3-[ ({N- (3-cloro-2-metilfenil) -N-