Agentes antibacterianos.

Un compuesto que tiene la fórmula II: **Fórmula**

o un estereoisómero,

sal farmacéuticamente aceptable, o éster del mismo, en la queD-G-Y, tomadas conjuntamente, están seleccionados del grupo que consiste en·**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/000433.

Solicitante: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4560 HORTON STREET EMERYVILLE, CA 94608 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHAWAR, RIBHI, HARWOOD, ERIC, YABANNAVAR,ASHA, WAGMAN,ALLAN, NG,SIMON, PFISTER,Keith B, ANDERSON,Niels H, BOWMAN,Jason, ERWIN,Alice, KLINE,Toni, MDLULI,Khisimuzi.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/16 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • A61K31/165 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07C233/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Amidas de ácidos carboxílicos.
  • C07C233/83 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C239/16 C07C […] › C07C 239/00 Compuestos que contienen enlaces nitrógeno-halógeno; Compuestos hidroxilamino o sus éteres o ésteres. › con átomos de nitrógeno de grupos hidroxilamino unidos a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
  • C07C251/40 C07C […] › C07C 251/00 Compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › a átomos de carbono de una estructura carbonada insaturada.
  • C07C255/24 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno, unidos por enlaces sencillos y no estando además unidos a otros heteroátomos, unidos a la misma estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C255/25 C07C 255/00 […] › Amino-acetonitrilos.
  • C07C255/44 C07C 255/00 […] › estando acilado al menos uno de los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07C255/57 C07C 255/00 […] › que contienen grupos ciano y grupos carboxilo distintos de los grupos ciano, unidos a la estructura carbonada.
  • C07C259/06 C07C […] › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C275/14 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
  • C07C275/16 C07C 275/00 […] › que está sustituida por grupos carboxilo.
  • C07C275/26 C07C 275/00 […] › que tienen átomos de nitrógeno de grupos urea unidos a átomos de carbono de ciclos que no son ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C279/14 C07C […] › C07C 279/00 Derivados de guanidina, es decir, compuestos que contienen el grupo en que los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por grupos carboxilo.
  • C07C311/06 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono acíclicos de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
  • C07C311/08 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C311/19 C07C 311/00 […] › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.
  • C07C311/21 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C317/32 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C323/25 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
  • C07C323/41 C07C 323/00 […] › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono acíclico.
  • C07C323/60 C07C 323/00 […] › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxilo unido a átomos de nitrógeno.
  • C07C323/62 C07C 323/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos tio unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C335/08 C07C […] › C07C 335/00 Tioureas, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › de una estructura carbonada saturada.
  • C07C337/08 C07C […] › C07C 337/00 Derivados de ácidos tiocarbónicos que contienen grupos funcionales cubiertos por los grupos C07C 333/00 ó C07C 335/00 en los cuales al menos un átomo de nitrógeno de estos grupos funcionales está unido a otro átomo de nitrógeno, que no forma parte de un grupo nitro o nitroso. › en que el otro átomo de nitrógeno está unido por enlace doble a un átomo de carbono, p. ej. tiosemicarbazonas.
  • C07C381/00 C07C […] › Compuestos que contienen carbono y azufre y que tienen grupos funcionales no cubiertos por los grupos C07C 301/00 - C07C 337/00.
  • C07D207/08 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D207/09 C07D 207/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D207/14 C07D 207/00 […] › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D207/26 C07D 207/00 […] › Pirrolidonas-2.
  • C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D207/32 C07D 207/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D207/327 C07D 207/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D211/26 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno.
  • C07D211/42 C07D 211/00 […] › unidos en posición 3 ó 5.
  • C07D211/56 C07D 211/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 211/38).
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D211/62 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D213/38 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › que tienen solamente hidrógeno, o radicales hidrocarbonados, unidos al átomo de nitrógeno sustituyente.
  • C07D213/40 C07D 213/00 […] › Atomo de nitrógeno sustituyente acilado.
  • C07D213/54 C07D 213/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D213/56 C07D 213/00 […] › Amidas.
  • C07D213/61 C07D 213/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.
  • C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D213/80 C07D 213/00 […] › en posición 3.
  • C07D213/81 C07D 213/00 […] › Amidas; Imidas.
  • C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
  • C07D215/48 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D217/26 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D231/12 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/54 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D235/10 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de halógenos o radicales nitro.
  • C07D235/14 C07D 235/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno (por radicales nitro C07D 235/10).
  • C07D239/26 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D239/42 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D241/04 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › sin dobles enlaces entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D241/12 C07D 241/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D241/18 C07D 241/00 […] › Atomos de azufre u oxígeno.
  • C07D263/34 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D285/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00.
  • C07D285/01 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Ciclos de cinco miembros.
  • C07D295/13 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › a una cadena acíclica saturada.
  • C07D295/135 C07D 295/00 […] › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de nitrógeno sustituyentes separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/155 C07D 295/00 […] › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/192 C07D 295/00 […] › de ácidos carboxílicos aromáticos.
  • C07D295/215 C07D 295/00 […] › Radicales derivados de análogos nitrogenados de ácidos carbónicos.
  • C07D307/68 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D311/24 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo unidos directamente en posición 2.
  • C07D317/60 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D317/68 C07D 317/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a un halógeno.
  • C07D333/20 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › por átomos de nitrógeno (radicales nitro, nitroso C07D 333/12).
  • C07D333/24 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D333/32 C07D 333/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D333/36 C07D 333/00 […] › Atomos de nitrógeno.
  • C07D333/58 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno.
  • C07D453/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina.

PDF original: ES-2387803_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Agentes antibacterianos

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones producidas en particular por bacterias Gram-negativas. Más específicamente, la invención descrita en el presente documento se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones por Gram-negativas que inhiben la actividad de UDP-3-O- (R-3-hidroxidecanoil) -N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) . La presente invención proporciona inhibidores de moléculas pequeñas de LpxC, formulaciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores, compuestos para su uso en el tratamiento de pacientes y a procedimientos de preparación de tales formulaciones farmacéuticas. Los inhibidores pueden usarse para tratar infecciones por Gram-negativas de pacientes solos y junto con otros agentes antibacterianos.

Antecedentes de la invención

En las últimas décadas, la frecuencia de resistencia antimicrobiana y su asociación a enfermedades infecciosas graves han aumentado a un ritmo alarmante. La prevalencia creciente de resistencia entre patógenos nosocomiales es particularmente desconcertante. De las más de 2 millones de infecciones nosocomiales que se producen cada año en los Estados Unidos, del 50 al 60% son producidas por cepas de bacterias resistentes antimicrobianas. Esta alta tasa de resistencia aumenta la morbilidad, mortalidad y los costes asociados a infecciones nosocomiales. En los Estados Unidos se cree que las infecciones nosocomiales contribuyen a o producen más de 77.000 muertes por año y cuestan aproximadamente 5 a 10 billones de dólares anualmente. Entre organismos Gram-positivos, los patógenos resistentes más importantes son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (oxacilina) , neumococos resistentes a

º-lactama y resistentes a múltiples fármaco y enterococos resistentes a vancomicina. Causas importantes de resistencia a Gram-negativas incluyen º-lactamasas de espectro extendido (ESBL) en Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Proteus mirabilis, cefalosporina de tercera generación de alto nivel (Amp C) , resistencia a ºlactamasa entre especies de Enterobacter y Citrobacter freundii, y genes de resistencia a múltiples fármacos en Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y Stenotrophomonas maltophilia (Jones RN 2001 Chest 119 (suplemento) , 397S-404S: Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the past few years) .

El problema de la resistencia antibacteriana está compuesto por la existencia de cepas bacterianas resistentes a múltiples agentes antibacterianos. Por ejemplo, las cepas aisladas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas son prácticamente todas resistentes a agentes antibacterianos adicionales (Sahm DF y col., 2001 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45, 267-274: Evaluation of current activities of fluoroquinolones against gram-negative bacilli using centralized in vitro testing and electronic surveillance) .

Por tanto, existe la necesidad de nuevos agentes antibacterianos, particularmente agentes antibacterianos con novedosos mecanismos de acción. La mayoría del esfuerzo en el descubrimiento antibacteriano en la industria farmacéutica tiene como objetivo el desarrollo de fármacos eficaces contra bacterias Gram-positivas. Sin embargo, también existe la necesidad de nuevos agentes antibacterianos Gram-negativos. Las bacterias Gram-negativas son en general más resistentes a un gran número de agentes antibacterianos y agentes quimioterapéuticos que las bacterias Gram-positivas. Un estudio de agentes antibacterianos de origen natural recientemente informado mostró que más del 90% carecían de actividad contra Escherichia coli, aunque fueron activos contra bacterias Grampositivas. La membrana externa de bacterias Gram-negativas contribuye a esta resistencia intrínseca actuando de una eficiente barrera a la permeabilidad, debido a que los estrechos canales de porina limitan la penetración de solutos hidrófilos y la baja fluidez de la capa de lipopolisacárido ralentiza la difusión hacia adentro de solutos lipófilos. Un segundo mecanismo contribuye a la resistencia intrínseca de bacterias Gram-negativas. Estudios recientes mostraron que las bombas de eflujo de múltiples fármacos, algunas veces con especificidad anormalmente ancha, actúan de este segundo factor para crear la resistencia intrínseca general de bacterias Gram-negativas. Cuando sus niveles de expresión son elevados como consecuencia de la regulación fisiológica o alteración genética, frecuentemente pueden producir impresionantes niveles de resistencia a una gran diversidad de agentes antimicrobianos (Nikaido H 1998 Clinical Infectious Diseases 27 (Suppl 1) , S32-41: Antibacterial resistance caused by gram-negative multidrug efflux pumps) .

Históricamente, la mayoría del desarrollo de agentes antimicrobianos ha sido relativamente empírico. Los compuestos activos se han encontrado generalmente cribando tierra, aguas residuales, agua y otras sustancias naturales para detectar organismos productores de agentes antimicrobianos, o cribando diversos compuestos químicos. Una vez se ha encontrado un candidato importante y determinado su estructura química, se prepara una serie de análogos para identificar un compuesto óptimo para el posterior desarrollo clínico. Un enfoque más racional implica la definición de nuevas dianas tales como genes o funciones enzimáticas responsables de una actividad esencial celular crucial. Una vez se ha hecho esto pueden desarrollarse inhibidores o bloqueantes de la función o producto génico.

Con el fin de identificar posibles dianas para novedosos agentes antibacterianos Gram-negativos se han realizado estudios que tuvieron como objeto identificar todos los genes esenciales e importantes en Pseudomonas

aeruginosa. Entre los genes esenciales identificados estaba 1pxC, que codifica la enzima uridildifosfo-3-O- (Rhidroxidecanoil) -N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) . Esta enzima es la primera etapa comprometida en la síntesis del lípido A, el resto de lípido de lipopolisacárido, que es un componente esencial de todas las bacterias Gram-negativas. Por tanto, es una diana atractiva para agentes antibacterianos novedosos. Con el fin de ser útiles como agentes antibacterianos, los inhibidores de LpxC no sólo tendrían que inhibir la actividad enzimática de LpxC de una variedad de bacterias, sino que tendrían que vencer los mecanismos de resistencia intrínseca de bacterias Gram-negativas, como se ha descrito anteriormente: tendrían que penetrar en la membrana externa y ser relativamente poco susceptibles a bombas de eflujo de múltiples fármacos.

Los investigadores han identificado algunos compuestos con actividad antibacteriana que eligen la biosíntesis del lípido A como diana. El documento WO 97/42179 a Parcheett y col. desvela compuestos de fórmula:

Los compuestos poseen actividad contra ciertos organismos Gram-negativos, por ejemplo Escherichia coli, pero no son activos contra otras bacterias Gram-negativas médicamente importantes, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa. Estudios posteriores han encontrado que el motivo primario de su inactividad contra bacterias Gramnegativas médicamente importantes particulares es su escasa capacidad para inhibir LpxC de P. aeruginosa; el eflujo por la principal bomba de eflujo de múltiples fármacos o la incapacidad para penetrar en la membrana externa no fueron los factores críticos.

Jackman y col., en J. Biol. Chem. (vol. 275, nº 15, 14 de abril de 2000, pág. 11002-11009) , tratan el mecanismo de la biosíntesis del lípido A en el contexto de bacterias Gram-negativas y desvelan una nueva clase de inhibidores de LpxC que contienen hidroxamato. Wyckoff y col., en Trends in Microbiology (vol. 6, nº 4, abril de 1998, pág. 154159) , tratan la función de LpxC en la biosíntesis del lípido A y su función en la regulación. Wyckoff y col. desvelan algunos ácidos oxazolinhidroxámicos que inhiben el crecimiento bacteriano. Sin embargo, Wyckoff y col. también tratan las deficiencias de los inhibidores de desacetilasa disponibles como agentes bactericidas contra Pseudomonas y que necesita hacerse más trabajo en el área.

Por lo tanto, existe una necesidad creciente de inhibidores de LpxC que tengan actividad como agentes bactericidas contra bacterias Gram-negativa. Por consiguiente, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos y combinaciones de tales compuestos para su uso en la preparación de agentes antibacterianos y otros productos farmacéuticos que puedan inhibir infecciones por bacterias... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula II:

o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster del mismo, en la que D-G-Y, tomadas conjuntamente, están seleccionados del grupo que consiste en

en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, C2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N (CH3) 2, -NHSO2CH3 y -NHCOCH3; y X está seleccionado de los grupos que consisten en

(1) - (C=O) -,

(2) -alquil C1-C6- (C=O) -, y

(3) -alquenil C2-C6- (C=O) -.

2. Un compuesto que tiene la fórmula VI:

o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster el mismo, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, 15 (3) arilo sustituido o sin sustituir,

(4) heterociclilo sustituido o sin sustituir, y

(5) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin

sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo 20 heterocíclico están seleccionados de N, O y S;

R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,

(3) alquilo C1-C6 sustituido con arilo,

(4) alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y

(5) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,

o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, en los que alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos.

3. Un compuesto que tiene la fórmula VIII:

o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,

(3) arilo sustituido o sin sustituir,

(4) heterociclilo sustituido o sin sustituir, y

(5) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;

R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,

(3) alquilo C1-C6 sustituido con arilo,

(4) alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y

(5) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,

o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, en los que alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, un segundo agente y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el segundo agente es un agente antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica; o un agente no antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de una infección.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de una infección.

8. Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana.

9. Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana conjuntamente con un segundo agente, en el que el segundo agente es un agente

antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica o un agente no antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica

10. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 para su uso en un procedimiento para tratar una infección 5 bacteriana.

11. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 para su uso en un procedimiento para tratar una infección bacteriana conjuntamente con un segundo agente, en el que el segundo agente es un agente antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, infección respiratoria grave o crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica o un agente no

antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica.


 

Patentes similares o relacionadas:

Lípidos para formulaciones de suministro de agente terapéutico, del 25 de Enero de 2019, de NITTO DENKO CORPORATION: Compuesto lipídico ionizable de fórmula I:**Fórmula** en la que~ n y m son independientemente 1, 2, 3 o 4; R1 y R2 son independientemente […]

Promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamidas, del 23 de Enero de 2019, de AbbVie Bahamas Ltd: Un compuesto, o su sal terapéuticamente aceptable, en la que el compuesto se selecciona de: N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- […]

Diseño y desarrollo de nuevos detergentes para su uso en sistemas de PCR, del 5 de Diciembre de 2018, de LIFE TECHNOLOGIES CORPORATION: Una composicion que comprende una polimerasa y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de Formula I:**Fórmula** […]

Proceso para la preparación de sales de N-acil aminoácidos, del 28 de Febrero de 2018, de STEPAN COMPANY: Un proceso que comprende hacer reaccionar un éster de alquilo graso con una sal de aminoácido en presencia de al menos el 10 % molar, basándose […]

Derivados del ácido pirrolidíncarboxílico como agonistas del receptor 43 acoplado a proteína G (GPR43), composición farmacéutica y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos, del 4 de Octubre de 2017, de OGEDA SA: Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 y R2 son H, D es C≥O; L2 […]

Inhibidores de serina proteasa de tipo tripsina, su preparación y uso como inhibidores selectivos de los factores de coagulación IIa y Xa, del 27 de Septiembre de 2017, de THE MEDICINES COMPANY (LEIPZIG) GMBH: Un compuesto que tiene la siguiente fórmula **Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: n es un número […]

Agentes antivirales para la hepatitis B, del 26 de Julio de 2017, de Novira Therapeutics Inc: Un compuesto de fórmula IV: **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R4 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente […]

Pirrolidin-2-carboxamidas sustituidas, del 24 de Mayo de 2017, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto de la fórmula **Fórmula** en la que X está seleccionado de H, F o CI, Y está seleccionado de H, F o CI, Z es alcoxi C1-6, […]

Otras patentes de NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC.