ANTAGONISTAS TIAZOLILO DE MGLUR5 Y PROCEDIMIENTOS PARA SU USO.

Antagonistas tiazolilo de mGluR5 y procedimientos para su uso Campo de la invención La presente invención se refiere al descubrimiento de compuestos heterocíclicos particulares, y además a sales particular de estos heterociclos, que poseen actividad incrementada como antagonistas de mGluR5. Antecedentes de la invención Los compuestos heterocíclicos insaturados encuentran una amplia variedad de usos. Por ejemplo, los compuestos de esta clase encuentran usos como moduladores de procesos fisiológicos que son mediadas por receptores activados por ligandos. Los receptores que son activados por ligandos están localizados a lo largo de los sistemas nervioso, cardiaco, renal, digestivo y bronquial, entre otros. En el sistema nervioso, por ejemplo, los compuestos heterocíclicos son capaces de funcionar como agonistas o antagonistas de receptores para neurotransmisores, neurohormonas y neuromoduladores. Los receptores activados por ligandos han sido identificados en una gran variedad de especies, incluyendo seres humanos, otros mamíferos y vertebrados así como en especies de invertebrados. Por lo tanto, los compuestos de esta clase también son capaces de modular procesos mediados por receptores a lo largo de la filogenia y encuentran usos en una amplia variedad de aplicaciones, por ejemplo, como fármacos, insecticidas, fungicidas y otros usos. Los receptores activados por aminoácidos excitatorios, como el aminoácido ácido L-glutámico (glutamato), son una clase importante de receptores de neurotransmisores excitatorios en el sistema nervioso central de mamíferos. Análisis anatómicos, bioquímicos y electrofisiológicos sugieren que los sistemas glutamatérgicos están implicados en una amplia gama de procesos neuronales, incluyendo transmisión sináptica excitatoria rápida, regulación de la liberación de neurotransmisores, potenciación a largo plazo, depresión a largo plazo, aprendizaje y memoria, plasticidad sináptica en el desarrollo, daño hipóxico-isquémico y muerte neuronal, convulsiones epileptiformes, procesamiento visual, así como la patogenia de varios trastornos neurodegenerativos. Véase, en general, Nakanishi et al, Brain Research Reviews 26:230-235 (1998); Monaghan et al, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29:365-402 (1980). Este amplio repertorio de funciones, especialmente las relacionadas con el aprendizaje, la neurotoxicidad y la neuropatología, ha estimulado intentos recientes de describir y definir los mecanismos mediante los cuales el glutamato ejerce sus efectos. Se ha observado que el glutamato media sus efectos a través de receptores que se han clasificado en dos grupos principales: ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos de glutamato se dividen generalmente en dos clases: los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y los no NMDA. Ambas clases de receptores están vinculadas a canales de cationes integrales y comparten alguna homología de secuencia de aminoácidos. Los GluRl-4 reciben el nombre de receptores AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico) porque los AMPA activan preferentemente receptores compuestos de estas subunidades, mientras que los GluRS-7 y KA1-2 son denominados receptores de kainato ya que son preferentemente sensibles al ácido kaínico. Por lo tanto, un receptor AMPA es un receptor no NMDA que puede ser activado por AMPA. Los receptores AMPA incluyen la familia GluRl-4, que forma complejos homo-oligoméricos y hetero-oligoméricos que muestran diferentes relaciones corriente-voltaje y permeabilidad al calcio. Los polipéptidos codificados por secuencias de ácidos nucleicos de GluRl- 4 pueden formar canales iónicos controlados por ligandos funcionales. Un receptor de AMPA incluye un receptor que tiene una subunidad G1uR1, G1uR2, GIuR3 y/o G1uR4. Un receptor NMDA incluye un receptor que tiene subunidades NMDARI, NMDAR2a, NMDAR2b, NMDAR2c, NMDAR2d y/o NMDAR3. Los receptores metabotrópicos de glutamato se dividen en tres grupos basados en la homología de secuencia de aminoácidos, mecanismo de transducción y propiedades farmacológicas, a saber, Grupo I, Grupo II y Grupo III. Cada grupo de receptores contiene uno o más tipos de receptores. Por ejemplo, el Grupo I incluye receptores metabotrópicos de glutamato 1 y 5 (mGluR1 y mGluR5), el Grupo II incluye receptores metabotrópicos de glutamato 2 y 3 (mGluR2 y mGluR3) y el Grupo III incluye receptores metabotrópicos de glutamato 4, 6, 7 y 8 (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8). Pueden existir varios subtipos de un tipo de mGluR en particular. Por ejemplo, los subtipos de mGluR1 incluyen mGluRla, mGluRlb, mGluRlc y mGluRld. Estudios anatómicos demuestran una distribución amplia y selectiva de receptores metabotrópicos de glutamato en el sistema nervioso de los mamíferos. Por ejemplo, mGluR1 se expresa en el cerebelo, bulbo olfatorio, hipocampo, septo lateral, tálamo, globo pálido, núcleo entopeduncular, pálido ventral y sustancia negra (Petralia et al., (1997) J. Chem. Neuroanat., 13:77 -93; Shigemoto et al, (1992) J. Comp. Neurol., 322:121-135). Por el contrario, mGluR5 se expresa débilmente en el cerebelo, mientras que se encuentran niveles mayores de expresión en el cuerpo estriado y la corteza (Romano et al., (1995) J. Comp. Neurol., 355:455-469). En el hipocampo, mGluR5 aparece ampliamente distribuido y se expresa de forma difusa. Los receptores metabotrópicos de glutamato se caracterizan comúnmente por siete dominios transmembrana putativos, precedidos por un gran dominio amino-terminal extracelular putativo y seguido por un gran dominio carboxi-terminal intracelular putativo. Los receptores se acoplan a proteínas G y activan ciertos segundos mensajeros dependiendo del grupo receptor. Así, por ejemplo, los mGluR de Grupo I activan la fosfolipasa C. La 2   activación de los receptores da como resultado la hidrólisis del (4,5)-bifosfato de fosfatidilinositol de la membrana a diacilglicerol, que activa la proteína quinasa C, y el trifosfato de inositol que a su vez activa el receptor de trifosfato de inositol para promover la liberación de calcio intracelular. Se ha descrito una gran variedad de compuestos heterocíclicos con actividad como antagonistas de mGluR5 en nuestra Publicación Internacional Núm. WO 01/16121 y solicitudes de fase nacional relacionadas como 09/387.073 (abandonada) y 10/217.800, publicadas como Patentes de Estados Unidos Núm. 6.774.138, para modular la actividad del receptor de mGluR5 y para su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por mGluR5. Otras publicaciones que desvelan ligandos mGluR5 incluyen: WO 2004/038374, Cosford et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 13 (3), 2003, 351-354; Roppe et al, ibid, 14 (15), 2004, 3993-3996, y Roppe et al, J. Med. Chem. 47 (19), 2004, 4645- 4648. Debido a la importancia fisiológica y patológica de los receptores de aminoácidos excitatorios en general, y los receptores metabotrópicos de glutamato en particular, es necesario identificar procedimientos cada vez más efectivos de modulación de procesos mediados por receptores de aminoácidos excitatorios, así como procedimientos terapéuticos de tratamiento más efectivos y procedimientos para la prevención de enfermedades. Hay por lo tanto una necesidad continua en la técnica de identificar miembros nuevos y cada vez más potentes de una clase de compuestos que pueden modular receptores de aminoácidos excitatorios. Sumario de la invención La identificación de un compuesto que se encuentra en el ámbito del grupo de compuestos descritos y reivindicados en el documento WO 01/16121 y en la Patente de EE.UU. Núm. 6.744.138, pero que no está desvelado específicamente en este documento, este compuesto posee ventajas especiales en términos de propiedades de tipo farmacológico. Es decir, el compuesto descrito en la presente memoria muestra un mayor potencial para su uso como fármaco debido a que posee propiedades ventajosas únicas en términos de potencia y/o selectividad y/o propiedades farmacocinéticas y/o propiedades de ocupación de receptores in vivo. Específicamente, se ha descubierto que la selección de un resto de anillo 1,3-tiazol-2-ilo unido por un etinileno a la posición 3 de un anillo piridilo, en el que el anillo está sustituido con sustituyentes seleccionados, da como resultado un compuesto con propiedades de tipo farmacológico superiores. La invención también desvela formas de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de este compuesto heterocíclico, en particular sales de cloruro y sales de trifluoroacetato. Los compuestos de la invención son útiles para una amplia variedad de aplicaciones. Por ejemplo, estos compuestos pueden actuar para modular procesos fisiológicos mediante el funcionamiento como antagonistas de receptores de glutamato en el sistema nervioso. Los compuestos de la invención también pueden actuar como insecticidas y como fungicidas. Las composiciones farmacéuticas que contienen... [Seguir leyendo]

o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que no contiene ningún isótopo radiactivo y que es para usar en terapia medicinal que comprenden la administración oral a un paciente. 2. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 que está en forma de comprimidos, cápsulas o polvo o gránulos dispersables. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es para usar en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo o trastornos de la función motora extrapiramidal. 12