SINTESIS EXO- Y DIASTEREO-SELECTIVAS DE ANALOGOS DE HIMBACINA.
Un proceso para preparar el Compuesto 1:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/000954.
Solicitante: SCHERING CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NEW JERSEY 07033.
Inventor/es: POIRIER, MARC, NGUYEN, HOA, N., WANG, TAO, THIRUVENGADAM, TIRUVETTIPURAM K., CHEN, FRANK, XING, SUDHAKAR, ANANTHA, WU, GEORGE, XIE,JI, HUANG,MINGSHENG, SABESAN,VIJAY, KWOK,DAW-LONG, CUI,JIAN, YANG,XIAOJING, LIAO,JING, ZAVIALOV,ILIA, LIM,NGIAP KIE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C205/44 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 205/00 Compuestos que contienen grupos nitro unidos a una estructura carbonada. › estando sustituida la estructura carbonada por grupos —CHO.
- C07C205/56 C07C 205/00 […] › con grupos nitro unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos de la estructura carbonada.
- C07C231/12 C07C […] › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › por reacciones que no implican la formación de grupos carboxamido.
- C07C235/28 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › siendo la estructura carbonada acíclica e insaturada.
- C07C303/32 C07C […] › C07C 303/00 Preparación de ésteres o amidas de ácidos sulfúricos; Preparación de ácidos sulfónicos o sus ésteres, halogenuros, anhídridos o amidas. › de sales de ácidos sulfónicos.
- C07C309/08 C07C […] › C07C 309/00 Acidos sulfónicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos. › que contienen grupos hidroxi unidos a la estructura carbonada.
- C07C69/732 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados.
- C07D263/56 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
- C07D277/64 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › con solamente radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos en posición 2.
- C07D307/92 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Naftofuranos; Naftofuranos hidrogenados.
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07F9/58G
Clasificación PCT:
- C07C205/44 C07C 205/00 […] › estando sustituida la estructura carbonada por grupos —CHO.
- C07C205/55 C07C 205/00 […] › con grupos nitro o grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
- C07C235/28 C07C 235/00 […] › siendo la estructura carbonada acíclica e insaturada.
- C07C309/08 C07C 309/00 […] › que contienen grupos hidroxi unidos a la estructura carbonada.
- C07D235/12 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D263/56 C07D 263/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
- C07D277/64 C07D 277/00 […] › con solamente radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos en posición 2.
- C07D307/92 C07D 307/00 […] › Naftofuranos; Naftofuranos hidrogenados.
- C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Fragmento de la descripción:
Síntesis exo- y diastereo-selectivas de análogos de himbacina.
Campo de la invención
Esta solicitud describe un proceso novedoso para la preparación de análogos de himbacina útiles como antagonistas de los receptores de trombina. El proceso se basa en parte en el uso de una epimerización dinámica promovida por una base de un centro nitro quiral. La invención descrita en el presente documento está relacionada con aquellas descritas en las solicitudes de patente en trámite junto con la presente correspondientes a las siguientes solicitudes de patente provisionales: Nº de Serie 60/643.932; Nº de Serie 60/643.927; y Nº de Serie 60/644.428, habiéndose presentado las cuatro solicitudes en la misma fecha.
Antecedentes de la invención
Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos celulares y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos celulares tales como plaquetas humanas, células de músculo liso vascular, células endoteliales, y fibroblastos. Los antagonistas de los receptores de trombina pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como también de otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un papel patológico. Véase, por ejemplo, el documento U.S. 6.063.847, cuya descripción se incorpora como referencia.
Un antagonista del receptor de trombina es un compuesto de la fórmula:
Este compuesto es un antagonista del receptor de trombina biodisponible por vía oral derivado de himbacina. El Compuesto 11 puede sintetizarse a partir del Compuesto 1:
en la que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, y grupos heteroarilo.
Los procesos para la síntesis de antagonistas de los receptores de trombina análogos de himbacina similares se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.063.847, y la Publicación de Estados Unidos Nº 2003/0216437, los métodos para la utilización de los antagonistas de los receptores de trombina se describen en la Publicación de Estados Unidos Nº 2004/0192753, y la síntesis de la sal bisulfato de un análogo de himbacina particular se describe en la Publicación de Estados Unidos Nº 2004/0176418, cuyas descripciones se incorporan como referencia en el presente documento. La presente solicitud proporciona un proceso novedoso para preparar el Compuesto 11 a partir del Compuesto 1, dicho proceso proporciona un rendimiento mejorado y la eliminación de la necesidad de un intermedio quiral.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 1:
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(a) ciclar el Compuesto 2 en un primer disolvente a una temperatura elevada
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, para producir una primera mezcla de exo isómeros
teniendo dichos isómeros una unión de anillo trans-[5,6] y endo isómeros:
(b) epimerizar dicha unión de anillo trans-[5,6] en el Compuesto 29 tratando dicha primera mezcla con una primera base para producir una segunda mezcla que comprende unión de anillo cis-[5,6]-nitro-isómero a y unión de anillo cis-[5,6]-nitro-isómero ß del Compuesto 30:
y
(c) tratar dicha segunda mezcla con un segundo disolvente, haciendo que dicho isómero a del Compuesto 30 precipite para producir el Compuesto 1.
En otra realización, el proceso antes mencionado comprende además la etapa de tratar dicha segunda mezcla con una segunda base, dando como resultado una resolución dinámica de dicha segunda mezcla, en donde dicho isómero ß del Compuesto 30 se convierte en el isómero a del Compuesto 30, y el isómero a del Compuesto 30 se precipita para producir el Compuesto 1.
En otra realización, dicho primer disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difeniléter, dimetilacetamida y mezclas de 2 o más de los mismos.
En otra realización, dicha temperatura está entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190ºC, preferentemente está entre aproximadamente 80 y aproximadamente 170ºC, más preferentemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160ºC, aun más preferentemente entre aproximadamente 120 y aproximadamente 150ºC.
En otra realización, dicha primera base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y mezclas de 2 o más de los mismos.
En otra realización, dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, xileno, N-metilpirrolidinona, y mezclas de 2 o más de los mismos.
En otra realización, la invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 2:
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, comprendiendo dicho proceso:
(a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 3:
(b) reducir el Compuesto 3 para proporcionar el Compuesto 4:
y
(c) hacer reaccionar el Compuesto 4 con el Compuesto 6:
para proporcionar el Compuesto 2.
En aún otra realización, la invención se refiere a un proceso para preparar el Compuesto 2:
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclico y grupos heteroarilo, o R5 y R6, juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3- a 6-miembros que contiene 1-4 heteroátomos, comprendiendo dicho proceso:
(a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 3:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 3 con el Compuesto 6 para obtener el Compuesto 7:
(c) reducir el Compuesto 7 para producir el Compuesto 2:
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar el Compuesto 1:
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(a) ciclar el Compuesto 2 en un primer disolvente a una temperatura elevada
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos,
para producir una primera mezcla de exo isómeros
teniendo dichos isómeros una unión de anillo trans-[5,6];
y endo-isómeros:
(b) epimerizar dicha unión de anillo trans-[5,6] en el Compuesto 29 tratando dicha primera mezcla con una primera base para producir una segunda mezcla que comprende unión de anillo cis-[5,6]-nitro-isómero a y unión de anillo cis-[5,6]-nitro-isómero ß del Compuesto 30:
y,
(c) tratar dicha segunda mezcla con un segundo disolvente, haciendo que dicho isómero a del Compuesto 30 precipite para producir el Compuesto 1,
donde:
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
2. El proceso de la reivindicación 1 que comprende además la etapa de tratar dicha segunda mezcla con una segunda base, dando como resultado una resolución dinámica de dicha segunda mezcla, en la cual dicho isómero ß del Compuesto 30 se convierte en el isómero a del Compuesto 30, y el isómero a del Compuesto 30 se precipita para producir el Compuesto 1.
3. El proceso de la reivindicación 1, donde dicho primer disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en xileno, N-metilpirrolidinona, Dimetilsulfóxido, difeniléter, Dimetilacetamida, y mezclas de 2 o más de los mismos.
4. El proceso de la reivindicación 1, donde dicha temperatura es entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190ºC.
5. El proceso de la reivindicación 1, donde dicha temperatura es entre aproximadamente 80 y aproximadamente 170ºC.
6. El proceso de la reivindicación 1, donde dicha temperatura es entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160ºC.
7. El proceso de la reivindicación 1, donde dicha temperatura es entre aproximadamente 120 y aproximadamente 150ºC.
8. El proceso de la reivindicación 1, donde dicha primera base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y mezclas de 2 o más de los mismos.
9. El proceso de la reivindicación 1, donde dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en éteres, cetonas, ésteres, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, y mezclas de 2 o más de los mismos.
10. El proceso de la reivindicación 1, donde dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en xileno, N-metilpirrolidinona, dimetil acetamida, DMSO, y mezclas de 2 o más de los mismos.
11. El proceso de la reivindicación 2, donde dicha segunda base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y mezclas de 2 o más de los mismos.
12. Un proceso para preparar el Compuesto 2:
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos, comprendiendo dicho proceso:
(a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 3:
(b) reducir el Compuesto 3 para proporcionar el Compuesto 4:
y
(c) hacer reaccionar el Compuesto 4 con el Compuesto 6:
para producir el Compuesto 2,
donde:
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
13. El proceso de la reivindicación 12, donde el Compuesto 3 se prepara mediante un proceso seleccionado entre el grupo que consiste en:
y
donde:
P es un grupo protector;
X es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en Cl, Br, I, y anillos heterocíclicos;
L se selecciona entre el grupo que consiste en PR'3 y NR''3,
donde R' se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alquilarilo, y R'' se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, y alquilarilo; Y se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, Br, I, y R'''COO, donde R''' se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alquilarilo, y arilalquilo; y
n es entre 0 y 4.
14. El proceso de la reivindicación 12, donde el Compuesto 6 se prepara mediante un proceso que comprende:
(a) hacer reaccionar acroleína con CH3NO2 en presencia de una base inorgánica en un alcohol C1-C8 para producir el Compuesto 8 en bruto:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 8 en bruto con un bisulfito metálico para producir el Compuesto 9:
(c) tratar el Compuesto 9 con un compuesto de carbonilo de alquilo inferior y una base de carbonato en un sistema de disolvente bifásico para producir el Compuesto purificado 8;
(d) hacer reaccionar dicho Compuesto 8 purificado con una amina secundaria y un ácido carboxílico en un primer disolvente para producir el Compuesto 10:
y
(e) convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6;
donde "alquilo inferior" significa grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena.
15. El proceso de la reivindicación 14, donde dicha base inorgánica se selecciona entre el grupo que consiste en LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, y Cs2CO3.
16. El proceso de la reivindicación 14, donde dicho alcohol se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanol, octanol, y mezclas de 2 o más de los mismos.
17. El proceso de la reivindicación 14, donde dicho compuesto de carbonilo de alquilo inferior se selecciona entre el grupo que consiste en acetaldehído, acetona, ácido glioxílico y giloxilato.
18. El proceso de la reivindicación 14, donde dicho bisulfito metálico se selecciona entre el grupo que consiste en NaHSO3, KHSO3, Na2S2O5, y K2S2O5.
19. El proceso de la reivindicación 14, donde dicha base de carbonato se selecciona entre el grupo que consiste en LiHCO3, NaHCO3, KHCO3, Li2CO3, Na2CO3, y K2CO3.
20. El proceso de la reivindicación 14, donde dicho sistema de disolvente bifásico comprende agua y un disolvente inmiscible en agua.
21. El proceso de la reivindicación 14, donde dicha amina secundaria se selecciona entre el grupo que consiste en piperidina, pirrolidina, piperazina, dialquilaminas, y diarilalquilaminas.
22. El proceso de la reivindicación 14, donde dicha amina secundaria es pirrolidina.
23. El proceso de la reivindicación 14, donde dicho ácido carboxílico se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos.
24. El proceso de la reivindicación 14, donde dicho ácido carboxílico es ácido benzoico.
25. El proceso de la reivindicación 14, donde dicho primer disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en CH2Cl2, clorobenceno, t-butilmetiléter, y tolueno.
26. El proceso de la reivindicación 14, donde dicha etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar el Compuesto 10 con Ph3P=CHCOOR8 para producir el Compuesto 6A:
y,
(b) hidrolizar el Compuesto 6A en el Compuesto 6 mediante tratamiento del Compuesto 6A con un catalizador base o un catalizador ácido:
donde R8 es alquilo C1 a C10 o arilalquilo.
27. El proceso de la reivindicación 26, donde dicho catalizador base se selecciona entre el grupo que consiste en las bases hidróxido alcalino, carbonato y fosfato.
28. El proceso de la reivindicación 26, donde dicho catalizador ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos minerales y orgánicos.
29. El proceso de la reivindicación 14, donde dicha etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende hacer reaccionar el Compuesto 10 con ácido malónico en un segundo disolvente.
30. El proceso de la reivindicación 29, donde dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en disolventes halogenados, disolventes aromáticos y disolventes que contienen nitrógeno.
31. El proceso de la reivindicación 29, donde dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en piridina y tolueno.
32. El proceso de la reivindicación 29, que comprende además el uso de un catalizador a base de nitrógeno para acelerar la reacción, donde dicho catalizador a base de nitrógeno se selecciona entre el grupo que consiste en piperidina, pirrolidina, piperazina, piridina, y trietilamina.
33. Un proceso para preparar el Compuesto 11:
que comprende las etapas de:
(a) reducir el Compuesto 1
al Compuesto 12 utilizando un catalizador de metal noble:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 12 con un haloformiato de alquilo para producir el Compuesto 13:
(c) hacer reaccionar el Compuesto 13 con una base para producir el Compuesto 14:
(d) convertir el Compuesto 14 en el Compuesto 15:
y,
(e) hacer reaccionar el Compuesto 15 con el Compuesto 16 para producir el Compuesto 11:
34. El proceso de la reivindicación 33, donde dicho catalizador de metal noble se selecciona entre el grupo que consiste en paladio sobre carbono, platino sobre carbono y rodio sobre carbono o una mezcla de los mismos.
35. El proceso de la reivindicación 33, donde dicho haloformiato de alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en etilcloroformiato, etilbromoformiato, y etilyodoformiato.
36. Un proceso para preparar el Compuesto 17:
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(a) ciclar el Compuesto 18 en un primer disolvente a una temperatura elevada
donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, y grupos heteroarilo
para producir una primera mezcla que comprende a y ß de los exo-isómeros del Compuesto 17A:
y a y ß de los endo-isómeros del Compuesto 17B:
teniendo dichos isómeros del Compuesto 17A una unión de anillo trans-[5,6];
(b) epimerizar dicha unión de anillo trans-[5,6] del Compuesto 17A tratando dicha primera mezcla con una primera base para producir una segunda mezcla que comprende unión de anillo cis-[5,6] -nitro-isómero a y unión de anillo cis-[5,6]-nitro isómero ß de cada Compuesto 17C y Compuesto 17B:
y,
(c) tratar dicha segunda mezcla con un segundo disolvente, haciendo que dicho isómero a del Compuesto 17C precipite para producir el Compuesto 17,
donde:
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
37. El proceso de la reivindicación 36 que comprende además la etapa de tratar dicha segunda mezcla con una segunda base, dando como resultado una resolución dinámica de dicha segunda mezcla, en donde dicho isómero ß del Compuesto 17C se convierte en el isómero a del Compuesto 17C, y el isómero a del Compuesto 17C se precipita para producir el Compuesto 17.
38. El proceso de la reivindicación 36, donde dicho primer disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en xileno, N-metilpirrolidinona, Dimetilsulfóxido, difeniléter, y Dimetilacetamida, y mezclas de 2 o más de los mismos.
39. El proceso de la reivindicación 36, donde dicha temperatura está entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190ºC.
40. El proceso de la reivindicación 36, donde dicha temperatura está entre aproximadamente 80 y aproximadamente 170ºC.
41. El proceso de la reivindicación 36, donde dicha temperatura está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160ºC.
42. El proceso de la reivindicación 36, donde dicha temperatura está entre aproximadamente 120 y aproximadamente 150ºC.
43. El proceso de la reivindicación 36, donde dicha primera base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina; 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; y mezclas de 2 o más de los mismos.
44. El proceso de la reivindicación 36, donde dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, xileno, y N-metilpirrolidinona, y mezclas de 2 o más de los mismos.
45. El proceso de la reivindicación 36, donde dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanoles, y butanoles, xileno, N-metilpirrolidinona, y mezclas de 2 o más de los mismos.
46. El proceso de la reivindicación 37, donde dicha segunda base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina; 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; y mezclas de 2 o más de los mismos.
47. Un proceso para preparar el Compuesto 18:
donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, y grupos heteroarilo,
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 28:
donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, y grupos heteroarilo;
(b) hacer reaccionar el Compuesto 28 con el Compuesto 6:
para producir el Compuesto 19:
y,
(c) reducir el Compuesto 19 para producir el Compuesto 18:
donde:
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
48. El proceso de la reivindicación 47, donde el Compuesto 6 se prepara mediante un proceso que comprende:
(a) hacer reaccionar acroleína con CH3NO2 para producir el Compuesto 8:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 8 con Na2S2O5 para producir el Compuesto 9:
(c) hacer reaccionar Compuesto 9 con un ácido para producir el Compuesto 10:
y,
(d) convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6.
49. El proceso de la reivindicación 48, donde dicho ácido es ácido glioxílico.
50. El proceso de la reivindicación 48, donde la etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende hacer reaccionar el Compuesto 10 con ácido malónico.
51. El proceso de la reivindicación 48, donde la etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende hacer reaccionar el Compuesto 10 con reactivo de Wittig.
52. Un proceso para preparar el Compuesto 11:
que comprende:
(a) reducir el Compuesto 17
para producir el Compuesto 20:
(b) convertir el Compuesto 20 en el Compuesto 14:
(c) convertir el Compuesto 14 en el Compuesto 15:
y,
(d) convertir el Compuesto 15 en el Compuesto 11.
53. El proceso de la reivindicación 52, donde la etapa de convertir el Compuesto 15 en el Compuesto 11 comprende hacer reaccionar el Compuesto 15 con el Compuesto 16:
para producir el Compuesto 11.
54. El proceso de la reivindicación 53, donde el Compuesto 16 se prepara mediante un proceso que comprende:
55. Un proceso para preparar el Compuesto 21:
que comprende ciclar el Compuesto 22:
donde X se selecciona entre el grupo que consiste en S, O, y NH.
56. El proceso de la reivindicación 55, donde la ciclación se realiza a una temperatura elevada, y después se añade una base.
57. El proceso de la reivindicación 55, donde dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en bases orgánicas, inorgánicas y organometálicas.
58. El proceso de la reivindicación 57, donde dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina; 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno; 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
59. Un proceso para preparar el Compuesto 21, que comprende:
(a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 23:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 23 con el Compuesto 6:
para producir el Compuesto 24:
(c) reducir el Compuesto 24 en el Compuesto 22:
y,
(d) ciclar el Compuesto 22 para producir el Compuesto 21,
donde X se selecciona entre el grupo que consiste en S, O, y NH.
60. Un proceso para preparar el Compuesto 21:
que comprende:
(a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 23:
(b) reducir el Compuesto 23 para producir el Compuesto 25:
(c) hacer reaccionar el Compuesto 25 con el Compuesto 6:
para producir el Compuesto 22:
y ciclar el Compuesto 22 para producir el Compuesto 21,
donde X se selecciona entre el grupo que consiste en S, O, y NH.
61. El proceso de la reivindicación 60, donde el Compuesto 6 se prepara mediante un proceso que comprende:
(a) hacer reaccionar acroleína con CH3NO2 para producir el Compuesto 8:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 8 con Na2S2O5 para producir el Compuesto 9:
(c) hacer reaccionar el Compuesto 9 con un ácido para producir el Compuesto 10:
y,
(d) convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6.
62. El proceso de la reivindicación 61, donde dicho ácido es ácido glioxílico.
63. El proceso de la reivindicación 61, donde la etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende hacer reaccionar el Compuesto 10 con ácido malónico.
64. El proceso de la reivindicación 61, donde la etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende hacer reaccionar el Compuesto 10 con reactivo de Wittig.
65. Un proceso para preparar el Compuesto 11:
que comprende:
(a) reducir el Compuesto 21 para producir el Compuesto 26:
(b) convertir el Compuesto 26 en el Compuesto 27:
(c) convertir el Compuesto 27 en el Compuesto 14:
(d) convertir el Compuesto 14 en el Compuesto 15:
y,
(e) convertir el Compuesto 15 en el Compuesto 11.
66. El proceso de la reivindicación 65, donde la etapa de convertir el Compuesto 15 en el Compuesto 11 comprende hacer reaccionar el Compuesto 15 con el Compuesto 16:
para producir el Compuesto 11.
67. El proceso de la reivindicación 66, donde el Compuesto 16 se prepara mediante un proceso que comprende:
68. El proceso de la reivindicación 13, donde la etapa de
es una etapa de flujo directo en la cual los Compuestos 3A y 3B están contenidos individualmente en corrientes de reactivos, corrientes que se combinan cerca de la entrada de una bomba, que bombea la corriente combinada a través de un mezclador estático.
69. Un proceso para preparar el Compuesto 2:
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y grupos heteroarilo, o R5 y R6, juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3- a 6-miembros que contiene 1-4 heteroátomos, comprendiendo dicho proceso:
(a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 3:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 3 con el Compuesto 6 para obtener el Compuesto 7:
y
(c) reducir el Compuesto 7 para producir el Compuesto 2:
donde:
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
70. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las siguientes fórmulas:
donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en OR2 y NR3R4, y cada R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, y grupos heteroarilo,
donde:
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
71. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las dos fórmulas siguientes:
donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en OR2 y NR3R4, y cada R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, y grupos heteroarilo,
donde
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
72. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las siguientes fórmulas:
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos, y donde R10 se selecciona entre grupos alquilo C1 a C10 y arilo,
donde:
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
73. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las dos fórmulas que siguen:
en la que cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos,
donde
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a 24 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático con una cadena de carbono lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado, que comprende particularmente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente, que comprende particularmente de 1 a 12 átomos de carbono;
"cicloalquilo" como significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente aceptable que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 14 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono.
74. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las siguientes fórmulas:
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