Un compuesto de fórmula I

Potenciadores de los receptores de glutamato.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/630.060 presentada el 22 de noviembre de 2004.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, sus composiciones farmacéuticas, y los procedimientos para usar el mismo, así como los procedimientos para preparar el mismo, y sus intermedios

Antecedentes de la invención

El aminoácido excitador L-glutamato (denominado a veces en el presente documento simplemente como glutamato) a través de sus muchos receptores media la mayor parte de la neurotransmisión excitadora en el sistema nervioso central (SNC) y se ha implicado en numerosas rutas del sistema nervioso periférico (SNP). Los aminoácidos excitadores, incluyendo glutamato, son de gran importancia fisiológica, jugando un papel en una variedad de procesos neurológicos, fisiológicos y psiquiátricos, tales como la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración, la regulación cardiovascular, la percepción sensorial, y las respuestas emocionales.

El glutamato actúa mediante al menos dos tipos distintos de receptores. Un tipo está compuesto por los receptores del glutamato ionotrópico (iGlu) que actúan como canales iónicos cuyo efecto depende del ligando. Mediante la activación de los receptores iGlu, se piensa que el glutamato regula la transmisión neuronal rápida en la sinapsis entre dos neuronas en conexión en el SNC. El segundo tipo general de receptor es la proteína G o receptor del glutamato "metabotrópico" unido al segundo mensajero. Ambos tipos de receptores parecen no sólo mediar la transmisión sináptica normal en toda la extensión de las rutas excitadoras, sino que también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo y durante toda la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

Los receptores mGlu pertenecen a la familia del receptor acoplado con la proteína G de Tipo C (GPRC). Esta familia de GPRC incluye los receptores sensibles al calcio, los receptores GABA_B y los receptores sensoriales, son únicos en que los efectores se unen a la porción del término amino de la proteína del receptor que traduce una señal mediante los segmentos transmembrana en la matriz intracelular a través de las interacciones receptor/proteína G. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Se ha demostrado que los receptores se localizan tanto antes como después de la sinapsis donde pueden regular la liberación del neurotransmisor, ya sea glutamato u otros neurotransmisores, o modular la respuesta post sináptica de los neurotransmisores, respectivamente.

En la actualidad existen ocho receptores mGlu que se han identificado positivamente, clonado e informado de sus secuencias. Estos están subdivididos adicionalmente basándose en su homología de la secuencia de aminoácidos, su capacidad para efectuar algunos mecanismos de transducción de la señal, y sus propiedades farmacológicas conocidas. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Por ejemplo, los receptores mGlu del Grupo I, que incluyen mGlu1 y mGlu5, se conocen por activar la fosfolipasa C (PLC) mediante las proteínas Gaq, dando como resultado por tanto una aumento en la hidrólisis de los fosfoinosítidos y en la movilización del calcio intracelular. Existen diversos compuestos de los que se ha informado que activan los receptores mGlu del Grupo I que incluyen DHPG, (+/-)-3,5-dihidroxifenilglicina. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff y Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, y col., Neurorep., 3, 1013 (1992). Los receptores mGlu del Grupo II están constituidos por dos receptores distintos, los receptores mGlu2 y mGlu3. Ambos receptores se acoplan negativamente a la adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gai. Se pueden activar estos receptores mediante un compuesto selectivo del grupo tal como (1S,2S,5R,6S)-2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato. Monn, y col., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, y col., Neuropharmacol., 36, 1 (1997). Similarmente, los receptores mGlu del Grupo III, que incluyen mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8, se acoplan negativamente a la adenilato ciclasa mediante Gai y se activan potentemente mediante L-AP4 (ácido L-(+)-2-amino-4.fosfonobutírico). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994).

Debe señalarse que muchas de las herramientas farmacológicas disponibles no son ideales ya que reaccionan en cruzado no solo con los receptores pertenecientes al mismo grupo de receptores mGlu sino también a menudo tienen cierta actividad entre los grupos de receptores mGlu. Por ejemplo, se cree que compuestos tales como 1S,3R-ACPD, ácido (1S,3R)-1-aminociclopentano-trans-1,3-dicarboxílico, activan todos los receptores del Grupo I, II y III dependiendo de la dosis utilizada, mientras que otros, tales como 1S,3S-ACPD, el ácido (1S,3S)-1-aminociclopentano-trans-1,3-dicarboxílico, son más selectivos para los receptores del Grupo II (mGlu2/3) que del Grupo I (mGluI/5) o del Grupo III (mGlu4/6/7/8). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). Hasta la fecha, existen muy pocos ejemplos de agentes selectivos para los receptores mGlu. Schoepp, Jane, y Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).

Está cada vez más claro que existe una relación entre la modulación de los receptores de los aminoácidos excitadores, que incluyen el sistema glutamatérgico, a través de cambios en la liberación o la alteración del glutamato en la activación del receptor pos sináptico, y una variedad de trastornos neurológicos, psiquiátricos y neuroinflamatorios, por ejemplo, Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29,365-402 (1989); Schoepp y Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Meldrum y Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990). Las consecuencias médicas de dicha disfunción del glutamato hacen de la disminución de estos procesos neurológicos un importante objetivo terapéutico.

Los leucotrienos son potentes mediadores locales, que juegan un papel principal en las respuestas inflamatorias y alérgicas entre las que se incluyen la artritis, el asma, la psoriasis, y la enfermedad trombótica. Los leucotrienos son eicosanoides de cadena lineal producidos por la oxidación del ácido araquidónico por las lipoxigenasas en diversos tipos de células que incluyen: eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, leucocitos, y macrófagos. Actualmente, existen dos tipos A de receptores GPCR para los cisteinil-leucotrienos (CysLT1 y CisLT2) que activan los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, que median sus efectos proinflamatorios. Cada uno de los receptores CysLT tienen distintas distribuciones y asociaciones de tejidos con respuestas fisiológicas. También, el leucotrieno LTD4 tiene mayor afinidad por el receptor CysLT1 que los otros leucotrienos. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002). Los leucotrienos, especialmente LTD4 y su receptor CysLT1, se han implicado en la patogénesis de las vías aéreas y en las enfermedades alérgicas tales como asma, contribuyendo a la broncoconstricción, la secreción de moco, y la migración de eosinófilos. De esta manera, los leucotrienos han demostrado jugar un importante papel en la patología del asma. Se ha proporcionado prueba rigurosa del papel de los leucotrienos en el asma mediante diversos ensayos clínicos fundamentales de registro en los que antagonistas del receptor LTD4 administrados oralmente producen claros beneficios terapéuticos en pacientes con asma. Estos beneficios incluyen la reducción en el uso de terapias clásicas del asma tales como corticoesteroides. Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003).

Numerosas investigaciones confirman también la importancia de los leucotrienos en los trastornos alérgicos. De esta manera, tras la provocación por alérgenos, se detectó un marcado aumento en la concentración de LT en el fluido de lavado nasal procedente de pacientes con rinitis alérgica en la fase temprana y en la fase tardía. Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 (1984). Adicionalmente, el tratamiento con antihistaminas clínicamente eficaces, tales como azelastina, ha demostrado una reducción en la formación de cisteinil-leucotrinas, estableciendo una relación correlativa de los síntomas de reacción alérgica hasta el grado de la formación de leucotrienos y, de esta manera, la activación del receptor CysLT. Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents and Actions 24: 217, 1988;...

1. Un compuesto de fórmula I

en la que

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que X es O.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la 2 en el que L es O.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la 2 en el que L es S.

5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, 2, 3 o la 4 en el que Ar₁ es fenileno.

6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, 2, 3, 4 o la 5 en el que Ar₂ es piridinodiilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 o la 6 en el que Ar₂ se une en la posición 1-4.

8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 o la 6 en el que Ar₂ se une en la posición 1-3.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o la Reivindicación 8 en el que Ar₁ se une en la posición 1-3 o la posición 1-4.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 en el que R¹ es metilo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 3, 4 y 5-10 en el que

12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por 1-(2-hidroxi-3-metil-4-{4-4-[4-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-iloxi]-benciloxi}-fenil)-etanona,1-(2-hidroxi-3-metil-4-(4-[3-(1H-tetra- zol-5-il)-fenoxi]-benciloxi)-fenil)-etanona y 1-(2-hidroxi-4-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-piridin-2-iloxi]-benciloxi}-3-trifluorometil-fenil)-etanona.

13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es el ácido 6-(3-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)metil)feniltio)isonicotínico.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 para uso como un medicamento.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de la migraña.

17. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R¹, R², X, Y, Ar₁, L y Ar₂ se definen como en la Reivindicación 1 comprendiendo la etapa seleccionada entre

18. Un compuesto de fórmula II

en la que

19. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 18 en el que R¹⁴ es metilo.