PIPERIN- Y PIPERAZINACETAMIDAS COMO INHIBIDORES DE 17BETA HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO 3 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEPENDIENTES DE ANDROGENOS.
Un compuesto de la fórmula (I): **(Fórmula)** 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto,
en la que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y difenilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: a) halógeno; 10 b)-OCF3 o -OCHF2; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo o R18-alquilo; f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; 15 g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; 20 I) alcoxi; m) ariloxi; n) -SO2-alquilo; o)-NR11R12; p)-N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi; 5 r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3 o -SCF3; y u) -SO2CF3 o -NHSO2CF3; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que 10 consiste en H, -OH, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluoroalquilo, heteroalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, -(CH2)n-NR11R12 y -(CH2)n-SR11, con la condición de que cuando X es N, entonces cada uno de R2 y R3 no sea -OH, alcoxi, arilalcoxi o heteroarilalcoxi; 15 cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OR14, -NR11R12, -N(R11)C(O) R13, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces cada uno de R4, R5, R7 20 y R8 no sea -OR14, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)R15 y -SO2R15; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, -CF3, -CHF2, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 y - 25 N(R11)C(O)R13, con la condición de que cuando Z es N, entonces cada uno de R9 y R10 no sea F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R15 se selecciona entre el grupo que consiste en -NR16R17, -OR16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18, y H, con la condición de que cuando R15 es - OR16, R16 no sea H; R18 es de uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo; cada uno de X y Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C y N; y n es 1-4
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/032979.
Solicitante: SCHERING CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.
Inventor/es: GUZI, TIMOTHY, J., PARUCH,KAMIL.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación antigua:
- A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Fragmento de la descripción:
REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad para la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/330.066, presentada el 17 de octubre de 2001. ANTECEDENTES
1. Campo de la Invención
La invención se refiere a nuevos inhibidores de 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 3, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos.
2. Descripción de la Técnica Relacionada
Las enfermedades dependientes de andrógenos, por ejemplo, enfermedades cuyo comienzo o progreso está facilitado por la actividad androgénica, son bien conocidas. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de ovario poliquístico. Las enfermedades dependientes de estrógenos, es decir, enfermedades cuyo comienzo o progreso está facilitado por la actividad estrogénica, también son bien conocidas. Éstas incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma y pubertad precoz.
La actividad androgénica y estrogénica puede suprimirse mediante la administración de antagonistas del receptor de andrógenos o antagonistas del receptor de estrógenos, respectivamente. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 94/26767 y WO 96/26201. La actividad androgénica y estrogénica también pueden reducirse mediante la supresión de la biosíntesis de andrógenos o estrógenos usando inhibidores de enzimas que catalizan una
o más etapas de dicha biosíntesis. La 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 3 (17β-HSD3) es la enzima principal que convierte la androstenodiona en testosterona en los ensayos. La actividad androgénica y estrogénica también pueden reducirse mediante la supresión de secreciones ováricas o testiculares por métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733 y WO 86/01105. La 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 5 se describe en el documento WO 97/11162. En el documento WO 99/46279 se describen nuevos inhibidores de 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa tanto Tipo 3 como Tipo 5.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.665.735 desvela compuestos útiles en el tratamiento de asma, alergia e inflamación, que son de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que: AR1 (o Ar1) representa
**(Ver fórmula)**
AR2 (o Ar2) representa
**(Ver fórmula)**
o un grupo aromático, heterocíclico, de cinco miembros, seleccionado entre el grupo que consiste en las Fórmulas I a XII:
**(Ver fórmula)**
en las que X representa O o S.
El documento US 5.432.175 desvela compuestos que poseen actividad
antialérgica y antiinflamatoria y son de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que: AR1 representa
**(Ver fórmula)**
AR2 representa o un grupo aromático, heterocíclico, de cinco miembros, que contiene al menos un -O-, -S-, =N-o
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
5 en la estructura de anillo,
T representa CH, C o N,
Las terapias actuales para el tratamiento de enfermedades dependientes
de andrógenos y estrógenos incluyen el uso de glucocorticoides para bloquear
las secreciones adrenales, y agonistas de la hormona liberadora de la hormona 10 luteinizante (LHRH) que provocan la castración médica. Ambas terapias están
asociadas con efectos secundarios indeseables. Una terapia mejorada incluiría
compuestos que inhiben específicamente la 17β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 3, evitando al mismo tiempo la inhibición de otras 17β-
Hidroxiesteroide deshidrogenasas. Dicha mejora se proporciona por esta 15 invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos representados
por la Fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
un profármaco de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto o del profármaco, donde, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo,
5 heteroarilalquilo y difenilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a
seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: a) halógeno; b) -OCF3 o -OCHF2; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo o R18-alquilo; f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; I) alcoxi; m) ariloxi; n) -SO2-alquilo; o) -NR11R12;
p) -N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi; r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi;
5 t) -SCH3 o -SCF3; y
u) -SO2CF3 o -NHSO2CF3; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, -OH, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluoroalquilo, heteroalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, -(CH2)n-NR11R12 y -(CH2)n-SR11, con la condición de que cuando X es N, entonces cada uno de R2 y R3 no sea -OH, alcoxi, arilalcoxi
o heteroarilalcoxi; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, -OR14, -NR11R12, -N(R11)C(O)R13, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces cada uno de R4, R5, R7 y R8 no sea -OR14, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)R15 y -SO2R15; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, -CF3, -CHF2, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 y N(R11)C(O)R13, con la condición de que cuando Z es N, entonces cada uno de R9 y R10 no sea F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R15
se selecciona entre el grupo que consiste en: -NR16R17, -OR16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18, y H, con la condición de que cuando R15 es OR16, entonces R16 no sea H;
R18
es de uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo; cada uno de X y Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C y N; y n es 1-4.
Los compuestos representados por la fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna y neoplasia intraepitelial prostática.
Otro aspecto de la invención comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), solo o con otro agente activo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse solos o junto con otros agentes activos y/o métodos de tratamiento para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos.
Se conseguirá un entendimiento adicional de la invención a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
A...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto, en la que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y difenilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
a) halógeno; b)-OCF3 o -OCHF2; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo o R18-alquilo; f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; I) alcoxi; m) ariloxi;
n) -SO2-alquilo; o)-NR11R12; p)-N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi; r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3 o -SCF3; y u) -SO2CF3 o -NHSO2CF3;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluoroalquilo, heteroalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, -(CH2)n-NR11R12 y -(CH2)n-SR11, con la condición de que cuando X es N, entonces cada uno de R2 y R3 no sea -OH, alcoxi, arilalcoxi
o heteroarilalcoxi; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OR14, -NR11R12, -N(R11)C(O) R13, alquilo, arilo, cicloalquilo,
**(Ver fórmula)**
con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces cada uno de R4, R5, R7 y R8 no sea -OR14, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)R15 y -SO2R15; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, -CF3, -CHF2, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 y N(R11)C(O)R13, con la condición de que cuando Z es N, entonces cada uno de R9 y R10 no sea F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R15
se selecciona entre el grupo que consiste en -NR16R17, -OR16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18, y H, con la condición de que cuando R15 es OR16, R16 no sea H;
R18
es de uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo; cada uno de X y Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C y N; y n es 1-4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en el que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos, cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en:
a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo (C1-C20) o R18-alquilo (C1-C20); f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R16-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi;
I) alcoxi; m) ariloxi; n) -SO2-alquilo; o)-NR11R12; p)-N(R11)C(O)R13; q) metilendioxi; r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3; y
10 u) -SO2CF3; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -OR14, -NR11R12,
**(Ver fórmula)**
15 R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; Z es C; y n es 1-3.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; e) alquilo (C1-C6) o R18-alquilo (C1-C6); f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo;
i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; y I) alcoxi; y s) trifluoroalcoxi;
cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OR14, NR11R12, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; Z es C; y n es 1-3,
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; e) alquilo (C1-C6) o R18-alquilo (C1-C6); I) alcoxi; y s) trifluoroalcoxi; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y heteroalquilo; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -OR14, -NR11R12,
**(Ver fórmula)**
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; y Z es C. 5
5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo
10 que consiste en: a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; I) alcoxi; y s) trifluoroalcoxi; R2 es alquilo; R3es H; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), heteroalquilo y
**(Ver fórmula)**
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, -OR14 y -NR11R12; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; y Z es C.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, en el que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y piridilo, opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
a) Br, Fo Cl; b) -OCF3; c) -CF3; I) metoxi, etoxi o ciclopropilmetoxi; y s) -OCH2CF3;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo y t-butilo; R3es H; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR14 y alquilo; cada uno de R8, R9, R10, R11, R12 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo; R13 es alquilo; R15 se selecciona entre el grupo que consiste en -NR16R17, -OR16 y alquilo; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo; y Z es C.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o la sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del compuesto seleccionado entre el grupo que consiste 25 en:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o la sal
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
5 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
**(Ver fórmula)**
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal 10 farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
**(Ver fórmula)**
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
**(Ver fórmula)**
15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable
**(Ver fórmula)**
5 para el mismo.
16. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que la enfermedad dependiente de andrógenos se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, hirsutismo, acné, alopecia androgénica, síndrome del ovario poliquístico y combinaciones de las mismas.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que la enfermedad dependiente de
andrógenos se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna y neoplasia intraepitelial prostática.
19. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de una medicina para la inhibición de 17βhidroxiesteroide deshidrogenasa.
20. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con al menos un agente antiandrogénico en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que el agente antiandrogénico se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de 5α-reductasa tipo 1 y/o tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, inhibidores de 17α-hidroxilasa/C17-20 liasa, inhibidores de isoenzimas 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/17β-oxidoreductasa y combinaciones de los mismos.
22. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con al menos otro agente en la fabricación de una medicina útil para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que el otro agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna es un antagonista alfa-1 adrenérgico.
24. El uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con al menos un agente anti-alopecia en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de la pérdida de pelo.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente anti-alopecia es un agonista del canal de potasio o un inhibidor de 5α-reductasa.
26. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con una cantidad eficaz de al menos un agente o terapia seleccionada entre el grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente biológico, cirugía y terapia de radiación en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
27. El uso de la reivindicación 26, en el que el agente quimioterapéutico es:
(a) un agente antineoplásico seleccionado entre el grupo que consiste en mostaza de uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucilo, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbacina, Temozolomida, Metrotexato, 5Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Gemcitabina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Paclitaxel (Taxol), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones, Etopósido, Tenipósido, 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetinida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbacina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Ralocifina, Droloxifina y Hexametilmelamina; o
(b) un agente que afecta a microtúbulos seleccionado entre el grupo que consiste en alocolchicina, Halicondrina B, colchicina, derivados de colchicina, dolastatina 10, maitansina, rizoxina, paclitaxel, derivados de paclitaxel, tiocolchicina, tritil cisteína, sulfato de vinblastina; sulfato de
vincristina, epotilona A, epotilona, discodermolide, estramustina, nocodazol y MAP4; y donde el agente biológico se selecciona entre el grupo que consiste en interferón-α, interferón-β y terapia génica; y donde la enfermedad proliferativa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata y combinaciones de los mismos.
28. El uso de la reivindicación 27, en el que la enfermedad proliferativa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de mama y cáncer de ovario; el agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en Ciclofosfamida, 5-Fluorouracilo, Temozolomide, Vincristina, Cisplatino, Carboplatino, Gemcitabina, Taxotere, paclitaxel y/o un derivado de paclitaxel; y el agente biológico es interferón-α.
29. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso 20 como un medicamento.
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