Procedimiento para la preparación de unos cetoácidos y de sus derivados.

Procedimiento para la preparación de α-cetoácidos así como de sus derivados de la fórmula general (I) o (II)**Fórmula**

en las que

R1 significa un grupo alquilo de C1-C18 ramificado o de cadena lineal,

un cicloalquilo de C5-C8, vinilo, alilo, un aril de C6-C10 -alquileno de C1-C4 o un heteroaril de C4-C9-alquileno de C1-C4, estando R1 eventualmente sustituido,

R2 significa -OR''' o -NR'R'', en donde R' y R'' son iguales o diferentes y significan un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6 ramificado o de cadena lineal, y R''' significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C8 ramificado o de cadena lineal, un cicloalquilo C5-C8, alilo o bencilo, estando eventualmente sustituido el alquilo presente en R', R'' y/o R''', o R''' significa un ion de un metal alcalino, de un metal alcalino-térreo o de un metal de transición mono- o bivalente,

los R3 son iguales o diferentes y significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C8 ramificado o de cadena lineal, alilo o bencilo, estando el alquilo y/o el bencilo eventualmente sustituidos, o los dos radicales R3 son en común un alcano de C2-C8-diílo y forman en común un anillo, o los dos radicales R3 y R''' son en común una parte de un grupo alcano C3-C8-triílo de la fórmula general -R3(CH-)R'''- y forman en común un grupo bicíclico. en donde

a) se hace reaccionar un aldehído R1CHO con unos tioles iguales o diferentes de la fórmula R4-S-H, en la que R4 es un grupo alquilo de C1-C6 ramificado o de cadena lineal, eventualmente sustituido, un cicloalquilo C5- C8, alilo o bencilo, para formar el correspondiente ditioacetal,

b) el ditioacetal que se ha formado reacciona con un compuesto electrófilo que contiene carbonilo en presencia de una base y después de una hidrólisis para formar el ácido α,α-(ditio)carboxílico o sus derivados de la fórmula (III)**fórmula** en la que R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 ramificado o de cadena lineal y los radicales R4 y R1 tienen los significados más arriba mencionados, y

c) el ácido α,α-(ditio)carboxílico o sus derivados de la fórmula (III) se hacen reaccionar mediante una solvólisis catalizada en condiciones ácidas en presencia de por lo menos 1 equivalente molar de agua mediando puesta en libertad de tioles de la fórmula R4SH para formar el α-cetoácido o sus derivados de la fórmula general (I) o (II).

Procedimiento para la preparación de unos cetoácidos y de sus derivados

El presente invento se refi9ere a un nuevo procedimiento para la preparación de unos a-cetoácidos, en particular de la a-cetometionina, y de sus derivados.

Los a-cetoácidos son unos importantes productos y se utilizan, entre otras cosas, para la suplementación de aminoácidos en la terapia de una insuficiencia renal crónica (Jungers y colaboradores Blood Purlfication [Purificación de la sangre] 1988, 6, 299-314 y Ciasen y colaboradores Med. Klln. 1978, 73, 143-148).

La síntesis de los a-cetoácidos se describe de diferentes maneras en la bibliografía, entre otras cosas también por medio de la reacción de un reactivo de Grignard con un oxalato de dialquilo y de una subsiguiente hidrólisis del áster 1 resultante para formar el ácido libre (Rambaud y colaboradores Synthesis 1988, 564 y Macrltchle y colaboradores Tetrahedron: Asymmetry [Asimetría] 1997, 8, 3895). Asimismo, la hidrólisis catalizada en condiciones ácidas de cianuros de acilo proporciona unos a-cetoácidos (Nozaki y colaboradores Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2179). Billek informó acerca de la preparación de una serie de a-cetoácidos. En tal caso se saponifican unas alquiliden- hidantoínas en unas condiciones básicas de reacción (Billek, Monath. Chem. 1961, 92, 343-352).

Se pueden preparar también unos a-cetoácidos a partir del correspondiente aldehido y del dióxido de carbono mediante una reacción de inversión de la polaridad. Una posibilidad de efectuar la inversión de la polaridad del aldehido la constituye la formación de un ditiano cíclico, a partir del que se puede formar un carbanlón mediante una desprotonación con una base fuerte. Este carbanión se puede hacer reaccionar a continuación con el dióxido de carbono. El ditiano cíclico es disociado finalmente en condiciones oxidantes, p.ej. con unas sales de mercurio, para 2 formar el deseado a-cetoácido.

(CH2)x

/ \

iXs

R

H

co,

Base

(CH2)x

/ \

sx

R

C2H

O

R CCLH

x=2,3

De acuerdo con unos trabajos de Corey y Seebach [Corey y colaboradores Angew. Chem. 1965, 77, 1134-1136 y de Seebach y colaboradores J. Org. Chem. 1975, 4, 231-237] se utilizan usualmente unos ditioles, con el fin de sintetizar unos ditioacetales cíclicos (ditianos). Esto se consigue con especial facilidad, puesto que la formación de 25 unos ditianos cíclicos, a causa de la alta estabilidad termodinámica del anillo de cinco o respectivamente seis miembros que se ha formado, transcurre de una manera preferente. La ciclización con unos ditioles es además preferida cinéticamente. Precisamente esta alta estabilidad constituye sin embargo una grave desventaja, puesto que con ella se dificulta extremadamente la disociación del anillo de ditiano y por consiguiente la puesta en libertad del deseado a-cetoácido se consigue solamente en unas condiciones químicamente drásticas. La disociación del 3 ditiano se tlleva a cabo normalmente mediante un proceso de oxidación [Seebach, Synthesis 1969, 17-36]. De esta manera, ya no son posibles una separación y un empleo renovado del ditiol, puesto que el azufre destinado a la separación se oxida y a continuación se precipita con unas sales de mercurio como una sal difícilmente soluble. Otras desventajas de este procedimiento son los altos costos de los apropiados ditioles, tales como p.ej. el 1,2- etanoditiol o el 1,3-propanoditiol, así como las pequeñas cantidades que estarían disponibles para un uso a gran 35 escala técnica. Estos problemas hacen muy poco atractivo el uso a escala Industrial del método de Inversión de la polaridad que más arriba se ha descrito.

En la bibliografía se describen varios ejemplos acerca de la conversión química de unos tioles de cadena corta, tales como p.ej. el metilmercaptano, con unos aldehidos para formar los correspondientes tloacetales [Trofimov y colaboradores J. Org. Chem. USSR 1972, 8, 236 y Rothstein y colaboradores J. Chem. Soc. 194, 1563], Además 4 de ello, es conocida la utilización de estos ditioacetales en unas reacciones de inversión de la polaridad con diferentes compuestos electrófilos. Sin embargo, existe solamente un único ejemplo bibliográfico, en el que un tioacetal aromático se convertía químicamente con CO2 con éxito en una reacción de inversión de la polaridad [Micetich y colaboradores Heterocycles 1985, 23, 585-592],

La a-cetometionina constituye un a-cetoácido especial, puesto que ella se forma de modo intermedio en el 45 organismo en el caso de la transformación de D-metionina en L-metionina. La a-cetometionina es obtenible mediante numerosas rutas de síntesis y se ha descrito en la bibliografía. Además de ello, se conocen en la

bibliografía algunas sales y otros derivados, tales como p.ej. un áster de cetometionina. El procedimiento para la preparación de a-cetometionina puede subdivldirse en tal caso fundamentalmente en procedimientos químicos y bioquímicos:

a) Síntesis bioquímicas:

Meister obtuvo la sal de sodio de la a-cetometionina con un rendimiento de 77 % mediante la oxidación de metionina catalizada mediante las L-amino oxidasas (Meister, J. Biol. Chem. 1952, 197, 39). Con anterioridad Waelsch y colaboradores mostraron que las amino oxidasas obtenidas en el hígado pueden transformar a la metionina en la a-cetometionina (Waelsch y colaboradores J. Am. Chem. Soc. 1938, 61,2252).

Mosbach y colaboradores describen asimismo la preparación de la a-cetometionina mediante la oxidación de metionina catalizada mediante las L-amino oxidasas. En tal caso se utilizan unas células de Providencia sp. PCM 1298 inmovilizadas (Mosbach y colaboradores Enzyme Microb. Technol. 1982, 4, 49).

Las desventajas de la preparación de la a-cetometionina o respectivamente de sus derivados con ayuda de unos sistemas biológicos, ya sea mediando la utilización de unas enzimas purificadas o de unas células enteras, las constituyen en la mayor parte de los casos los más bajos rendimientos de espacio y tiempo así como el aislamiento y la purificación de los productos, que son técnicamente costosos/as. En el caso de la utilización de unas enzimas muy puras hay que añadir a esto además el hecho de que el desarrollo, la producción y la purificación de las enzimas resultan muy caros/as y complicados/as y en la mayor parte de los casos no es posible la utilización renovada de unas enzimas que ya hayan sido empleadas.

b) Síntesis químicas:

Sakurai y colaboradores divulgaron en 1957 una primera ruta de síntesis química para la preparación de la a-cetometionina. En tal caso, como etapa clave, se hidrolizó el a-metoxalll-Y-metilmercaptopropionato de metilo con un ácido clorhídrico diluido para formar la a-cetometionina (Sakurai y colaboradores J. Biochem. 1957, 44, 9, 557).

Yamada y colaboradores publicaron casi al mismo tiempo la misma ruta de síntesis, después de que unos primeros ensayos acerca de la preparación de la a-cetometionina a través de un a-oximoéster que se había formado de manera intermedia proporcionaron solamente unos rendimientos más bajos (Chibata y colaboradores Bull. Agr. Chem. Soc. Japan 1957, 21, 336).

El procedimiento publicado por Sakurai y Yamada tiene la gran desventaja de que se forman considerables cantidades de unas sales, que hacen imposible una conversión química a gran escala técnica. Además de ello, la ruta de síntesis no es económica a escala atómica, puesto que una parte de la molécula se separa en una etapa de la síntesis en forma de dióxido de carbono y con ello se pierde. Por lo tanto, una conversión química a gran escala técnica de esta ruta de síntesis sería demasiado cara y antieconómica.

En el documento de solicitud de patente internacional WO 6-72711 se publicó hace poco tiempo la preparación de la a-cetometionina partiendo del butadieno. En este caso, el butadieno es oxidado selectivamente para formar el monoepóxido insaturado y a continuación es hecho reaccionar con el correspondiente 1,2-diol mediante una apertura del anillo con agua, que ha sido catalizada mediante un ácido. La siguiente oxidación del 1,2-diol para formar el a-cetoácido insaturado en a,(3 y la reacción por adición de MeSH en posiciones 1,4, que le sigue, conduce a la a-cetometionina.

Este procedimiento tiene la desventaja de que se necesita como educto (= producto de partida) el caro butadieno. Es probable que el precio del butadieno siga aumentando aún más en los próximos años manifiestamente en dependencia del precio del petróleo. Una desventaja adicional del proceso que se ha descrito en el documento WO 6-727211, reside en el hecho de que no se podía utilizar ninguna de las instalaciones... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de a-cetoácidos así como de sus derivados de la fórmula general (I) o (II)

en las que

R1 significa un grupo alquilo de C-i-C-is ramificado o de cadena lineal, un cicloalquilo de Cs-Cs, vinilo, aillo, un arll de C6-Cio-alquileno de C1-C4 o un heteroaril de C4-C9-alquileno de C1-C4, estando R1 eventualmente sustituido,

R2 significa -OR" o -NRR", en donde R y R" son iguales o diferentes y significan un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6 ramificado o de cadena lineal, y R" significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-Cs ramificado o de cadena lineal, un cicloalquilo Cs-Cs, alilo o bencilo, estando eventualmente sustituido el alquilo presente en R, R" y/o R", o R" significa un ion de un metal alcalino, de un metal alcalino-térreo o de un metal de transición mono- o bivalente,

los R3 son ¡guales o diferentes y significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C8 ramificado o de cadena lineal, alilo o bencilo, estando el alquilo y/o el bencilo eventualmente sustituidos, o los dos radicales R3 son en común un alcano de C2-C8-diílo y forman en común un anillo, o los dos radicales R3 y R" son en común una parte de un grupo alcano C3-C8-triílo de la fórmula general -R3(CH-)R"- y forman en común un grupo bicíclico.

en donde

a) se hace reaccionar un aldehido R1CHO con unos tioles iguales o diferentes de la fórmula R4-S-H, en la que R4 es un grupo alquilo de Ci-C6 ramificado o de cadena lineal, eventualmente sustituido, un cicloalquilo Cs- Cs, alilo o bencilo, para formar el correspondiente ditioacetal,

b) el ditioacetal que se ha formado reacciona con un compuesto electrófilo que contiene carbonilo en presencia de una base y después de una hidrólisis para formar el ácido a,a-(ditio)carboxílico o sus derivados de la fórmula (III)

(III)

en la que R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 ramificado o de cadena lineal y los radicales R4 y R1 tienen los significados más arriba mencionados, y

c) el ácido a,a-(ditio)carboxílico o sus derivados de la fórmula (III) se hacen reaccionar mediante una solvólisis catalizada en condiciones ácidas en presencia de por lo menos 1 equivalente molar de agua mediando

puesta en libertad de tioles de la fórmula R4SH para formar el a-cetoácido o sus derivados de la fórmula general (I) o (II).

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la base fuerte que se utiliza en b) para la desprotonación tiene un valor de pKa > 2, medido en su correspondiente ácido.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que la desprotonación en b) se lleva a cabo en el seno de unos disolventes orgánicos aprótlcos o en el seno de dióxido de carbono hipercritico liquido o en el seno de amoníaco líquido.

4. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que la etapa de procedimiento b) se efectúa a una temperatura de -8 a 1 °C.

5. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por que el tiol de la fórmula R4SH que se ha puesto en libertad en c) se elimina desde la mezcla de reacción, a continuación se recicla y se emplea de nuevo en a).

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el tiol de la fórmula R4SH es un alquil de d-Ce-tiol, que se elimina desde la mezcla de reacción mediante la aplicación de un vacío o mediante conducción a su través de un gas inerte.

7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado por que en a) el metiltiol se emplea como tiol.

8. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que la solvólisis catalizada en condiciones ácidas en c) se efectúa con agua como disolvente.

9. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que la solvólisis catalizada en condiciones ácidas en c) se efectúa con un alcohol R"OH como disolvente, en donde R" significa un grupo alquilo de C-i-Cs ramificado o de cadena lineal, un cicloalquilo Cs-Cs, alilo o bencilo y el alquilo está eventualmente sustituido.

1. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que la solvólisis catalizada en condiciones ácidas en c) se efectúa con un diol HO-R3'OH como disolvente, siendo R3 un grupo alcano de C2-C8-diílo ramificado o de cadena lineal, eventualmente sustituido.

11. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que la solvólisis catalizada en condiciones ácidas en c) se efectúa con un triol HOR3(CHOH)R"OH como disolvente, siendo los radicales R3 y R"1 en común parte de un grupo alcano de C3-C8-triílo ramificado o de cadena lineal, eventualmente sustituido, de la fórmula general -R3(CH-)R"-.

12. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que la solvólisis catalizada en condiciones ácidas en c) se efectúa con una amina HNRR" como disolvente, en donde R y R" pueden ser iguales o diferentes y significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 ramificado o de cadena lineal, pero R y R" no pueden significar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno.

13. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-12, caracterizado por que en a) se utiliza un aldehido R1CHO, en el que R1 es vinilo o CH3SCH2CH2-.

14. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-13, caracterizado por que el a-cetoácido de la formula (I) representa a-cetometionina así como sus derivados, significando R1 CH3SCH2CH2, y en la etapa a) un aldehido R^CHO. en el que R1 es = CH3SCH2CH2-, se hace reaccionar con el metiltiol.

15. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el a-cetoácido de la fórmula general (I) representa a-cetometionina así como sus derivados, significando R1 vinilo y teniendo lugar en la etapa a) la reacción por adición triple de metiltiol con acroleína.