Procedimiento para la preparación de derivados halogenados de ácido benzoico.

Procedimiento para la preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico de fórmula:

**Fórmula**

o de una sal del mismo, que comprende la conversión de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula:**Fórmula**

mediante:

a1) desprotonación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con una base metaloorgánica seguido de la adición deCO2 como electrófilo en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre -100ºC y 25ºC, o

b1) formación de un compuesto de Grignard del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con un haluro de alquilmagnesioen un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre 20ºC y 100ºC, seguido de la adición de CO2como electrófilo en un solvente orgánico a una temperatura de entre -100ºC y 25ºC,o mediante:

a2) transformación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula II en 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehído de fórmula: **Fórmula**

Procedimiento para la preparación de derivados halogenados de ácido benzoico La presente invención comprende un procedimiento para la preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico de fórmula:

o de una sal del mismo. El ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico o las sales del mismo son intermediarios versátiles para la preparación de agentes farmacéuticos o agroquímicos activos (documento DE nº A1 3935934) .

El documento DE nº A1 3935934 da a conocer una preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico, que comprende la conversión de 1, 3-dicloro-2-fluoro- (trifluorometil) benceno con terc-butil-litio/pentano y el posterior tratamiento con dióxido de carbono. Esta síntesis conocida de la técnica adolece de que utiliza compuestos químicos corrosivos a temperaturas bajas, de -78ºC y, de esta manera, crea un problema de escalado.

Por lo tanto, el objetivo de la invención es encontrar un procedimiento capaz de superar las desventajas conocidas del procedimiento conocido de la técnica y que pueda llevarse a cabo a escala técnica.

Se ha encontrado que el objetivo podía alcanzarse utilizando el procedimiento de la presente invención tal como se 20 describe de manera general posteriormente.

El procedimiento para la preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico de fórmula:

o de una sal del mismo comprende la conversión de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula:

mediante:

a1) desprotonación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con una base metaloorgánica seguido de la adición de CO2 como electrófilo en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre -100ºC y 25ºC, o b1) formación de un compuesto de Grignard del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con un haluro de alquilmagnesio en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre 20ºC y 100ºC, seguido de la adición de CO2 como electrófilo en un solvente orgánico a una temperatura de entre -100ºC y 25ºC:

o mediante:

a2) transformación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula II en 3-cloro-2-fluoro-5trifluorometilbenzaldehído de fórmula:

mediante desprotonación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con una base metaloorgánica seguido de la adición de un electrófilo seleccionado de entre N, N-dialquilformamida, una N, N-diarilformamida o una N-alcoxi-N5 alquilformamida en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre -100ºC y 25ºC, y

b2) oxidación del benzaldehído de 3-cloro-2-fluoro-5-trifluoro-5-trifluorometilo con un oxidante seleccionado de entre hipocloritos, hipobromitos, cloritos, cloratos, persulfatos o permanganatos de elemento alcalino o alcalino

térreo, en presencia de una base hidróxido de álcali y un bromuro de álcali en un solvente acuoso a una temperatura de reacción de entre 10ºC y 100ºC, formando ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico de fórmula I ó una sal del mismo:

o mediante:

a3) conversión de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula II en 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -hidroximetanosulfonato de álcali de fórmula:

en la que M es un átomo de metal alcalino, mediante: a4) desprotonación de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con una base metaloorgánica, seguido de:

b4) la adición de un electrófilo seleccionado de entre N, N-dialquilformamida, N, N-diarilformamida o N-alcoxiN-alquilformamida en un solvente orgánico, a una temperatura de reacción de entre -100ºC y 25ºC, mediante: c4) adición de un ácido prótico como agente de apagado, y finalmente mediante:

d4) formación de (3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -hidroximetanosulfonato de álcali de fórmula IV con un pirosulfito de álcali: b3) transformando el (3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -hidroximetanosulfonato de álcali de fórmula IV en el 3cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído de fórmula:

con una base acuosa de hidróxido de álcali, y

c3) oxidación del 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído de fórmula III con un oxidante seleccionado de entre hipocloritos, hipobromitos, cloritos, cloratos, persulfatos o permanganatos de elemento alcalino o alcalinotérreo, en presencia de una base hidróxido de álcali y un bromuro de álcali en un solvente acuoso a una temperatura de reacción de entre 10ºC y 100ºC, formando ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico de fórmula I ó una sal del mismo:

El compuesto de partida 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro se encuentra disponible comercialmente o puede prepararse según la patente US nº 4.469.893 (1984) o el documento WO nº 19970243 (1997) .

Las definiciones siguientes se proporcionan para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la presente invención.

El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica adicionalmente mediante radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y pentilo o hexilo y los isómeros de los mismos.

El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferentemente el grupo fenilo, que opcionalmente puede sustituirse con uno, dos, tres o múltiples sustituyentes, tales como halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo-C1-6, NO2, NH2, N (H, alquilo) , N (alquilo) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquil-C1-6-sulfonilo, SO2-arilo, SO3H, SO3-alquilo, SO2-NR'R'', arilo y/o ariloxi. El grupo arilo preferente es el fenilo.

Etapa a1)

Las bases metaloorgánicas adecuadas para la desprotonación en la etapa a1) pueden seleccionarse de entre bases de litio tales como n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil-litio o aminas de metal alcalino. Resulta más preferente n-butil-litio o diisopropilamida de litio; todavía más preferentemente, n-butil-litio. La expresión "amina de metal alcalino" se refiere a una amina secundaria sustituida con un metal alcalino tal como se define en la presente memoria. La "amina de metal alcalino" se prepara in situ o ex situ previamente a la utilización, siguiendo rutas sintéticas bien conocidas por el experto en la materia o se encuentra disponible comercialmente. El metal alcalino de utilización más preferente es el litio. Entre las aminas de metal alcalino ejemplares se incluyen aductos con litio de diciclohexil-amina, diisopropilamina, tetrametil-piperidina o hexametil-disilazano. La amina de metal alcalino-litio más preferente es la diisopropilamina de litio. La expresión "metal alcalino" incluye litio, sodio y potasio. El metal alcalino preferible es el litio o el sodio.

La expresión "amina secundaria" se refiere a una amina de fórmula (a) :

en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6 o -Si-alquilo-C1-C6, o Ra y Rb conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un heterocicloalcano-C4-C8 que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O o N. Entre los ejemplos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperidina, 4metilpiperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina, metilpropilamina y hexametildisilazida. Preferentemente, la amina secundaria se selecciona de entre dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina y metilpropilamina.

La base metaloorgánica puede utilizarse en una cantidad de entre 0, 9 y 2, 0 equivalentes, preferentemente entre 1, 0 y 1, 5 equivalentes y todavía más preferentemente en una cantidad de entre 1, 0 y 1, 1 equivalentes relativos al compuesto de partida 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro.

La desprotonación como regla general se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado, preferentemente en un éter, tal como en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metoxiciclopentano, éter dietílico, éter t-butilmetílico o dioxano o en una combinación de éteres con hidrocarburos, tales como tolueno, pentano, hexano, ciclohexano o metilciclohexano, aunque preferentemente en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano/hexano.

La temperatura de reacción para la desprotonación se selecciona de entre -100ºC y 25ºC, preferentemente de entre -78ºC y -50ºC, todavía más preferentemente de entre -70ºC y -78ºC.

La reacción posterior con CO2 puede producirse mediante adición lenta de la mezcla de reacción a una solución de CO2 en un solvente orgánico,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico de fórmula:

o de una sal del mismo, que comprende la conversión de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula:

mediante:

a1) desprotonación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con una base metaloorgánica seguido de la adición de CO2 como electrófilo en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre -100ºC y 25ºC, o b1) formación de un compuesto de Grignard del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con un haluro de alquilmagnesio en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre 20ºC y 100ºC, seguido de la adición de CO2 como electrófilo en un solvente orgánico a una temperatura de entre -100ºC y 25ºC,

o mediante:

a2) transformación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula II en 3-cloro-2-fluoro-5trifluorometilbenzaldehído de fórmula:

mediante desprotonación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con una base metaloorgánica seguido de la adición de un electrófilo seleccionado de entre N, N-dialquilformamida, una N, N-diarilformamida o una N-alcoxi-Nalquilformamida en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre -100ºC y 25ºC, y

b2) oxidación de 3-cloro-2-fluoro-5-trifluoro-5-trifluorometil-benzaldehído con un oxidante seleccionado de entre hipocloritos, hipobromitos, cloritos, cloratos, persulfatos o permanganatos de elemento alcalino o alcalino-térreo, en presencia de una base hidróxido de álcali y un bromuro de álcali en un solvente acuoso a una temperatura de reacción de entre 10ºC y 100ºC, formando ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico de fórmula I ó una sal del mismo,

o mediante:

a3) conversión de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro de fórmula II en 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -hidroximetanosulfonato de álcali de fórmula:

en la que M es un átomo de metal alcalino, mediante:

a4) desprotonación del 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro con una base metaloorgánica seguido de la adición de un electrófilo seleccionado de entre N, N-dialquilformamida, una N, N-diarilformamida o una N-alcoxi-Nalquilformamida en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de entre -100ºC y 25ºC, mediante c4) adición de un ácido prótico como agente de apagado, y finalmente mediante: d4) formación de (3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -hidroximetanosulfonato de álcali de fórmula IV con un pirosulfito de álcali,

b3) transformando el (3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -hidroximetanosulfonato de álcali de fórmula IV en el 3cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído de fórmula:

con una base acuosa de hidróxido de álcali, y

c3) oxidación de 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído de fórmula III con un oxidante seleccionado de entre hipocloritos, hipobromitos, cloritos, cloratos, persulfatos o permanganatos de elemento alcalino o alcalinotérreo, en presencia de una base hidróxido de álcali y un bromuro de álcali en un solvente acuoso a una temperatura de reacción de entre 10ºC y 100ºC, formando ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico de fórmula I ó una sal del mismo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base metaloorgánica se selecciona de entre n-butil-litio o diisopropilamida de litio.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el haluro de alquilmagnesio o de arilmagnesio es bromuro de etilmagnesio.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa a2) se añade un ácido prótico como agente de apagado posteriormente a la desprotonación y a la adición del electrófilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído de fórmula III no se aísla previamente a la oxidación en la etapa b2) .

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido prótico se selecciona de entre ácido cítrico, ácido acético y ácido sulfúrico.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pirosulfito sódico se utiliza como pirosulfito de álcali.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, en el que el ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico puede

purificarse adicionalmente mediante cristalización con ciclohexano, heptano, metilciclohexano o mezclas de los 45 mismos.