Un compuesto de fórmula (I)

Inhibidores del proteasoma y métodos de utilización de los mismos.

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/652.370 presentada el 11 de febrero de 2005.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de ácido borónico y ésteres de ácido borónico útiles como inhibidores del proteasoma y la modulación de la apoptosis.

Antecedentes de la invención

El proteasoma (al que se hace referencia también como proteasa multicatalítica (MCP), proteinasa multicatalítica, complejo multicatalítico de proteinasa, complejo multicatalítico de endopeptidasa, 26S, 26S (sic), o ingensina) es un gran complejo multiproteínico presente tanto en el citoplasma como en el núcleo de todas las células eucariotas. Se trata de una estructura celular muy conservada que es responsable de la proteólisis dependiente de ATP de la mayoría de las proteínas celulares (Tanaka, Biochem Biophys. Res. Commun., 1998, 247, 537). El proteasoma 26S consiste en un complejo catalítico de núcleo 20S que está protegido terminalmente en cada extremo por una subunidad reguladora 19S. El proteasoma arqueobacteriano 20S contiene 14 copias de dos tipos de subunidades distintos, a y ß, que forman una estructura cilíndrica constituida por cuatro anillos apilados. Los anillos superior e inferior contienen siete subunidades a cada uno, mientras que los anillos internos contienen siete subunidades ß. El proteasoma eucariota 20S más complejo se compone de aproximadamente 15 subunidades distintas de 20-30 kDa y se caracteriza por tres actividades principales con respecto a los sustratos peptídicos. Por ejemplo, el proteasoma exhibe actividades hidrolíticas de péptidos trípticos, quimotrípticos, y peptidil-glutámicos (Rivett, Biochem. J., 1993, 291, 1 y Orlowski, Biochemistry, 1990, 29, 10989). Adicionalmente, el proteasoma posee un mecanismo singular de sitio activo que se cree utiliza un residuo treonina como el nucleófilo catalítico (Seemuller, et al., Science, 1995, 268, 579).

El proteasoma 26S es capaz de degradar las proteínas que se han marcado por la adición de moléculas de ubiquitina. Típicamente, la ubiquitina se fija a los grupos varepsilon-amino de las lisinas en un proceso multietápico que utiliza ATP y las enzimas E1 (activadora de ubiquitina), y E2 (conjugadora de ubiquitina). Proteínas de sustratos multi-ubiquitinados son reconocidas por el proteasoma 26S y se degradan. Las cadenas de multi-ubiquitina se liberan generalmente del complejo y la ubiquitina se recicla (Goldberg et al., Nature, 1992, 357, 375).

Numerosas proteínas reguladoras son sustratos para la proteólisis dependiente de ubiquitina. Muchas de estas proteínas funcionan como reguladores de procesos celulares fisiológicos y patofisiológicos. Las alteraciones en la actividad del proteasoma se han visto implicadas en varias patologías que incluyen enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Párkinson, la enfermedad de Alzheimer, así como lesiones de oclusión/isquemia-reperfusión, y envejecimiento del sistema nervioso central.

El camino ubiquitina-proteasoma juega también un papel en el crecimiento neoplástico. Se cree que la degradación regulada de proteínas tales como ciclinas, inhibidores CDK2, y supresores de tumores es importante en la progresión del ciclo celular y la mitosis. Un sustrato conocido del proteasoma es el supreso de tumores p53 que está implicado en varios procesos celulares (véase, v.g., Ko, L.J. Genes Dev., 1996, 10, 1054). Se ha demostrado que el supreso de tumores p53 induce apoptosis en varias líneas de células hematopoyéticas (Oren, M., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 221). La inducción de p53 conduce a detención del crecimiento celular en la fase G1 del ciclo celular, así como a la muerte celular por apoptosis. Se sabe que la degradación del supreso de tumores p53 es realizada por el camino ubiquitina-proteasoma, y la anulación de la degradación de p53 por inhibición del proteasoma es un posible modo de inducción de apoptosis.

El proteasoma se requiere también para activación del factor de transcripción NF-?B por degradación de su proteína inhibidora, I?B. (Palombella, et al., Cell, 1994, 78, 773). NF-?B juega un papel en el mantenimiento de la viabilidad celular por la transcripción de inhibidores de apoptosis. Se ha demostrado que el bloqueo de la actividad de NF-?B hace las células más susceptibles de apoptosis.

Se han consignado varios inhibidores de la actividad proteolítica del proteasoma. Véase, por ejemplo, Kisselev, et al., Chemistry & Biology, 2001, 8, 731. La lactacistina es un metabolito de Streptomyces que inhibe específicamente la actividad proteolítica del complejo del proteasoma (Fenteany, et al., Science, 1995, 268, 726). Esta molécula es capaz de inhibir la proliferación de varios tipos de células (Fenteany, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2358). Se ha demostrado que la lactacistina se fija irreversiblemente, a través de su resto ß-lactona, a un residuo treonina localizado en el término amino de la subunidad ß del proteasoma.

Se ha comunicado que los aldehídos peptídicos inhiben la actividad semejante a quimotripsina asociada con el proteasoma (Vinitsky, et al., Biochemistry, 1992, 31, 9421; Tsubuki, et al., Biochem. Biophys. Res: Commun., 1993, 196, 1195; y Rock, et al., Cell, 1994, 78, 761). Se han consignado también inhibidores de dipeptidil-aldehídos que tienen valores CI₅₀ comprendidos en el intervalo 10-100 nM in vitro (Iqbal, M., et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2276). Asimismo, se ha consignado una serie de inhibidores in vitro de secuencia análoga a partir de dipéptidos derivados de ésteres a-cetocarbonílicos y borónicos (Iqbal, et al., Bioorg. Med Chem. Lett., 1996, 6, 287, Pat. U.S. Núms. 5.614.649; 5.830.870; 5.990.083; 6.096.778; 6.310.057; Solicitud Pat. U.S. Pub. No. 2001/0012854, y WO 99/30707).

Se han consignado previamente compuestos de ésteres y ácidos peptidil-borónicos N-terminales (Pat. U.S. Núms. 4.499.082 y 4.537.773; WO 91/13904; Kettner, et al., J. Biol. Chem., 1984, 259(24), 15106). Se dice que estos compuestos son inhibidores de ciertas enzimas proteolíticas. Se ha demostrado que los compuestos ésteres y ácidos borónicos tri-peptídicos N-terminales inhiben el crecimiento de las células del cáncer (U.S. Pat. No. 5.106.948). Se ha demostrado que una extensa clase de compuestos ésteres y ácidos tri-peptidil-borónicos N-terminales y análogos de los mismos inhiben la renina (U.S. Pat. No. 5.169.841).

Se han consignado también diversos inhibidores de las actividades como peptidasa del proteasoma. Véase, v.g., Dick, et al., Biochemistry, 1991, 30, 2725; Goldberg, et al., Nature, 1992, 357, 375; Goldberg, Eur. J. Biochem., 1992, 203, 9; Orlowski, Biochemistry, 1990, 29, 10289; Rivett, et al., Archs. Biochem. Biophys., 1989, 218, 1; Rivett, et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 12215; Tanaka, et al., New Biol., 1992, 4, 1; Murakami, et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 1986, 83, 7588; Li et al., Biochemistry, 1991, 30, 9709; Goldberg, Eur. J. Biochem., 1992, 203, 9; y Aoyagi, et al., Proteases and Biological Control, Cold Spring Harbo Laboratory Press (1975), pp. 429-454.

Stein et al., Solicitud de Patente U.S. Ser. No. 08/212.209, presentada el 15 de marzo de 1994, informan de aldehídos peptídicos útiles para reducir en un animal tanto la tasa de pérdida de masa muscular como la tasa de descomposición de proteínas intracelulares. Se dice también que los compuestos reducen la tasa de degradación de la proteína p53 en un animal. Palombella, et al., WO 95/25533, consignan el uso de aldehídos peptídicos para reducir el contenido celular y la actividad de NF-?B en un animal por contacto de las células del animal con un inhibido aldehído-peptídico de la función del proteasoma o la conjugación con ubiquitina. Goldberg y Rock, WO 94/17816, consignan el uso de inhibidores del proteasoma para inhibir la presentación del antígeno al MCH-I. Stein, et al., U.S. Pat. No. 5.693.617 consignan compuestos aldehído-peptídicos como inhibidores del proteasoma útiles para reducir la tasa de degradación de las proteínas en un animal. La inhibición del proteasoma 26S y 20S por derivados de indanona y un método para inhibir la proliferación celular utilizando derivados de indanona han sido consignados por Lum et al., U.S. Pat. No. 5.834.487. Compuestos alfa-cetoamídicos útiles...

1. Un compuesto de fórmula (I)

o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

Q es -B(OR^B)₂, ácido borónico, o un éster borónico cíclico en donde dicho éster borónico cíclico contiene de 2 a 20 átomos de carbono, y, opcionalmente, un heteroátomo que puede ser N, S u O;

R^B es, independientemente, H, C_1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo;

Z es -CH(OH)CH₃ o -CH₂NR^1aR¹;

Hy es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo, en donde dicho grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros contiene al menos un átomo N formador de anillo, y en donde dicho Hy está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁴;

R¹ es H, C_1-10alquilo, carbociclilo, heterociclilo, C_1-10alquil-C(=O)-, C_2-10alquenil-C(=O)-, C_2-10alquinil-C(=O)-, carbociclil-C(=O)-, heterociclil-C(=O)-, carbociclilalquil-C(=O)-, heterociclilalquil-C(=O)-, C_1-10alquil-S(=O)₂-, carbociclil-S(=O)₂-, heterociclil-S(=O)₂-, carbociclilalquil-S(=O)₂-, heterociclilalquil-S(=O)₂-, C₁-C₁₀alquil-NHC(=O)-, carbociclil-NHC(=O)-, heterociclil-NHC(=O)-, carbociclilalquil-NHC(=O)-, heterociclilalquil-NHC(=O)-, C₁-C₁₀alquil-OC(=O)-, carbociclil-OC(=O)-, heterociclil-OC(=O)-, carbociclilalquil-OC(=O)-, heterociclilalquil-OC=(O)-, C_1-10alquil-NH-C(=O)-NHS(=O)₂-, carbociclil-NH-C(=O)-NHS(=O)₂-, heterociclil-NH-C(=O)-NHS(=O)₂-, C_1-10alquil-S(=O)₂-NH-C=(=O)-, carbociclil-S(=O)₂-NH-C(=O)-, heterociclil-S(=O)₂-NH-C(=O)-, o un grupo aminoprotector; en donde R¹ está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C_1-6alquilo, C_2-6alquenilo, C_2-6alquinilo, F, Cl, Br, I, C_1-4haloalquilo, -NH₂, -NHR², -N(R²)₂, -N₃, -NO₂, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR², -C(=O)R², -OC(=O)R², -N(R²)C(=O)R², -N(R²)C(=O)OR², -C(=O)N(R²)₂, ureido, -OR², -SR², -S(=O)-(C_1-6alquilo), -S(=O)₂-(C_1-6alquilo), -S(=O)-arilo, -S(=O)₂-arilo, -S(=O)₂-N(R²)₂; carbociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 R³; y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 R³;

R^1a es H, o R^1a y R¹ junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R³;

R² es, independientemente, H o C_1-6alquilo;

alternativamente, dos R² pueden estar combinados, junto con el átomo N al cual están unidos, para formar un grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;

R³ se selecciona, independientemente, de C_1-4alquilo, C_2-4alquenilo, C_2-4alquinilo, fenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alquil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alquil-C(=O)NH-, alquil-C(=O)O-, -OH, -SH, -CN, -N₃, -CNO, -CNS, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)₂-, H₂NS(=O)-, y H₂NS(=O)₂-;

R⁴ se selecciona independientemente de C_1-20alquilo, C_2-20alquenilo, C_2-20alquinilo, -OR^4a, -SR^4a, -CN, halo, haloalquilo, NH₂, NH(alquilo), -N(alquilo)₂, -NHC(=O)O-alquilo, -NHC(=O)alquilo, -COOH, -C(=O)O-alquilo, -C(=O)alquilo, -C(O)H, -S(=O)-alquilo, -S(=O)₂-alquilo, -S(=O)-arilo, -S(=O)₂-arilo, carbociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁵, y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁵;

R^4a es H, C₁-C₂₀alquilo, C₂-C₂₀alquenilo, C₂-C₂₀alquinilo, carbociclilo o heterociclilo;

R⁵ se selecciona independientemente de C_1-10alquilo, C_2-10alquenilo, C_2-10alquinilo, fenilo,

halo, haloalquilo, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alquil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alquil-C(=O)NH-, alquil-C(=O)O-, -OH, -SH, -CN, -N₃, -CNO, -CNS, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)₂-, H₂NS(=O)-, y H₂NS(=O)₂-;

con la salvedad de que cuando Z es -CH(=OH)CH₃ y Q es

entonces Hy es distinto de

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q es ácido borónico o un éster borónico cíclico en donde dicho éster borónico cíclico contiene de 6 a 10 átomos de carbono y contiene al menos un resto cicloalquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Q es éster pinanodiol-borónico.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z es -CH(OH)CH₃.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z es -CH₂NHR¹.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z es-CH₂NHR¹ y R¹ es carbociclil-C(=O)- o carbociclil-S(=O)₂-, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C_1-6alquilo, C_2-6alquenilo, C_2-6alquinilo, F, Cl, Br, I, C_1-4haloalquilo, -NH₂, -NHR², -N(R²)₂, -N₃, -NO₂, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR², -C(=O)R², -OC(=O)R², -N(R²)C(=O)R², -N(R²)C(=O)OR², -C(=O)N(R²)₂, ureido, -OR², -SR², -S(=O)-(C_1-6alquilo), -S(=O)₂-(C_1-6alquilo), -S(=O)-arilo, -S(=O)₂-arilo, -S(=O)₂-N(R²)₂; carbociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 R³; y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 R³.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es -CH₂NHR¹ y R¹ es aril-C(=O)- o aril-S(=O)₂-, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C_1-6alquilo, F, Cl, Br, I, C_1-4haloalquilo, carbociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 R³ y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 R³.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z es -CH₂NHR¹ y R¹ es fenil-C(=O)- o fenil-S(=O)₂-, sustituido cada uno opcionalmente con C_1-4alquilo, F, Cl, Br, I, o arilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Hy es piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁴.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Hy es piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, o indolilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁴.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Hy es piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, o indolilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 C_1-8alquilo, carbociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁵, o heterociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁵.

12. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Hy es piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, o indolilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 metilo, etilo, propilo, butilo, arilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁵, o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁵.

13. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Hy se selecciona de:

14. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde:

Z es -CH(OH)CH₃; y

Hy es un grupo heterocíclico de 5 ó miembros condensado opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo, en donde dicho grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros contiene al menos un átomo N formador de anillo, y en donde Hy está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁴.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde:

Z es -CH(OH)CH₃; y

Hy es piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁴.

16. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde:

Z es -CH₂NHR¹;

Hy es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo, en donde dicho grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros contiene al menos un átomo N formador de anillo, y en donde dicho Hy está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁴; y

R¹ es carbociclil-C(=O)- o carbociclil-S(=O)₂-, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C_1-6alquilo, C_2-6alquenilo, C_2-6alquinilo, F, Cl, Br, I, C_1-4haloalquilo, -NH₂, -NHR², -N(R²)₂, -N₃, -NO₂, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR², -C(=O)R², -OC(=O)R², -N(R²)C(=O)R², -N(R²)C(=O)OR², -C(=O)N(R²)₂, ureido, -OR², -SR², -S(=O)-(C_1-6alquilo), -S(=O)₂-(C_1-6alquilo), -S(=O)-arilo, -S(=O)₂-arilo, -S(=O)₂-N(R²)₂; carbociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 R³; y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 R³.

17. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde:

Z es -CH₂NHR¹;

Hy es piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 R⁴; y

R¹ es carbociclil-C(=O)- o carbociclil-S(=O)₂-, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C_1-6alquilo, F, Cl, Br, I, C_1-4haloalquilo, carbociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 R³, y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 R³.

18. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

19. Un compuesto que es un anhídrido borónico de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

20. El compuesto de la reivindicación 19 en el cual dicho anhídrido borónico es un anhídrido borónico cíclico.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4-18, en donde Q es un éster borónico cíclico.

22. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para contacto con un proteasoma a fin de inhibir la actividad del proteasoma.

24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para tratamiento del cáncer en un mamífero que tiene o está predispuesto a dicho cáncer.

25. El compuesto de la reivindicación 24 en el cual dicho cáncer se selecciona de piel, próstata, colorrectal, de páncreas, riñón, ovario, mama, hígado, lengua, pulmón, y tejido muscular liso.

26. El compuesto de la reivindicación 24 en el cual dicho cáncer se selecciona de leucemia, linfoma, linfoma no-Hodgkin, mieloma, y mieloma múltiple.

27. El compuesto de la reivindicación 24 administrado en combinación con uno o más agentes anti-tumor o anti-cáncer y/o radioterapia.

28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para contacto con un proteasoma capaz de degradar una proteína a fin de inhibir la degradación de dicha proteína.

29. El compuesto de la reivindicación 28 en el cual dicha proteína está marcada con ubiquitina.

30. El compuesto de la reivindicación 28 en el cual dicha proteína es p53.

31. El compuesto de acuerdo con dos cualesquiera de las reivindicaciones 1-21 para tratamiento de la proteólisis acelerada o intensificada en un mamífero que padece o está predispuesto a dicha proteólisis acelerada o intensificada.

32. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para inhibir la actividad del factor de transcripción NF-?B.

33. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o trastornos inflamatorios resultantes de rechazo de trasplantes, artritis, infección, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, osteoporosis, osteoartritis, psoriasis, restenosis, y enfermedades autoinmunes en un mamífero que padece o está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno.