SÍNTESIS DE ÉSTER BORÓNICO Y COMPUESTOS ÁCIDOS.

La presente invención se refiere a la síntesis de éster borónico y compuestos ácidos. Más particularmente, la invención se refiere a procesos sintéticos a gran escala para la preparación de éster borónico y compuestos ácidos por transposición de complejos ato de boro promovida por ácidos de Lewis. Antecedentes de la invención El ácido borónico y los compuestos de éster presentan una diversidad de actividades biológicas útiles desde el punto de vista farmacéutico. Shenvi y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.499.082 (1985), desvelan que ciertos ácidos borónicos peptídicos son inhibidores de ciertas enzimas proteolíticas. Kettner y Shenvi, Patente de Estados Unidos Nº 5.187.157 (1993), Patente de Estados Unidos Nº 5.242.904 (1993), y Patente de Estados Unidos Nº 5.250.720 (1993), describen una clase de ácidos borónicos peptídicos que inhiben proteasas de tipo tripsina. Kleeman y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.169.841 (1992), desvelan ácidos borónicos peptídicos modificados N-terminalmente que inhiben la acción de la renina. Kinder y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.106.948 (1992), desvelan que ciertos compuestos de ácido borónico tripeptídicos inhiben el crecimiento de células cancerosas. Más recientemente, los compuestos de ácido borónico y éster han resultado ser particularmente prometedores como inhibidores del proteasoma, una proteasa multicatalítica responsable de la mayor parte de la renovación de proteínas intracelulares. Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), desvela que el proteasoma es el componente proteolítico de la ruta de ubiquitin-proteasoma, en la que las proteínas se destinan a la degradación por conjugación con múltiples moléculas de ubiquitina. Ciechanover también desvela que la ruta de ubiquitin-proteasoma desempeña un papel clave en una diversidad de procesos fisiológicos importantes. Adams y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.780.454 (1998), Patente de Estados Unidos Nº 6.066.730 (2000), Patente de Estados Unidos Nº 6.083.903 (2000), Patente de Estados Unidos Nº 6.297.217 (2001), Patente de Estados Unidos Nº 6.548.668 y Patente de Estados Unidos Nº 6.617.317 (2003), incorporadas en la presente memoria por referencia en su totalidad, describen compuestos peptídicos de éster borónico y ácido útiles como inhibidores del proteasoma. Las referencias también describen el uso de compuestos de éster borónico y ácido para reducir la velocidad de degradación de proteínas musculares, para reducir la actividad de NF-B en una célula, para reducir la velocidad de degradación de la proteína p53 en una célula, para inhibir la degradación de ciclina en una célula, para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa, para inhibir la presentación de antígenos en una célula, para inhibir la adhesión celular dependiente de NF-B, y para inhibir la replicación de VIH. Albanell y Adams, Drugs of the Future 27: 1079-1092 (2002), desvelan que uno de estos compuestos peptídicos de ácido borónico inhibidores del proteasoma, bortezomib (ácido N-2-pirazinocarbonil-L-fenilalanin-L-leucinoborónico) muestra una actividad antitumoral significativa en modelos de xenoinjerto de tumor humano y está sometido a evaluación clínica. Richardson y col., New Engl. J. Med., 348: 2609 (2003), presentan los resultados de un estudio de fase 2 de bortezomib, que muestra su eficacia en el tratamiento del mieloma múltiple recurrente y refractario. Los estudios de los inhibidores de proteasa de ácido borónico han avanzado en gran medida por el desarrollo de la química para la preparación de compuestos de ácido borónico funcionalizados, particularmente ácidos alfa-halo y alfa-aminoborónicos. Matteson y Majumdar, J. Am. Chem. Soc., 102: 7590 (1980), desvelan un procedimiento para preparar ésteres alfa-cloroborónicos por homologación de ésteres borónicos, y Matteson y Ray, J. Am. Chem. Soc., 102: 7591 (1980), notifican que el control quiral de la reacción de homologación puede conseguirse mediante el uso de ésteres borónicos de pinanodiol. También se ha notificado la preparación de compuestos de ácido alfaaminoborónico y éster a partir de los correspondientes ésteres alfa-cloroborónicos (Matteson y col., J. Am. Chem. Soc., 103: 5241 (1981); Shenvi, Patente de Estados Unidos Nº 4.537.773 (1985)). Matteson y Sadhu, Patente de Estados Unidos Nº 4.525.309 (1985), describen un procedimiento mejorado para la homologación de ésteres borónicos por transposición del complejo ato de boro intermedio en presencia de un catalizador ácido de Lewis. Se notifica que el ácido de Lewis promueve la reacción de transposición y minimiza la epimerización en el átomo de carbono alfa. Sin embargo se requiere una exclusión rigurosa de agua y un control cuidadoso de la estequiometría del ácido de Lewis para obtener resultados óptimos. Estas características hacen que la reacción sea difícil de realizar satisfactoriamente a escala de producción, y limitan la disponibilidad de compuestos de éster borónico y ácidos farmacéuticamente importantes, tales como bortezomib. De esta manera, sigue existiendo la necesidad en la técnica de procedimientos mejorados para la producción a gran escala de compuestos de éster borónico y de ácido. 2 E05742865 14-11-2011   Descripción de la invención La presente invención proporciona procedimientos sintéticos mejorados para la producción a gran escala de compuestos de ácido y éster borónicos. Estos procedimientos ofrecen un mayor rendimiento y pureza, una mayor producción, y una mayor facilidad de manipulación en comparación con los procedimientos de la técnica anterior. En particular, los procedimientos descritos en la presente memoria son adecuados para la producción discontinua a una escala grande, de múltiples kilogramos, que está limitada únicamente por el tamaño de las capacidades de producción disponibles. Los procedimientos de la invención son particularmente ventajosos para la síntesis de compuestos de ácido y éster borónicos quirales, incluyendo compuestos de éster alfa-aminoborónico y ácido. Independientemente de la escala, los productos deseados se producen con una pureza química y estereoquímica muy alta. La bibliografía de patentes y científica a la que se hace referencia en la presente memoria establece el conocimiento que está disponible para los expertos en la materia. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado entendido comúnmente por un experto en la materia a la que se refiere la presente invención. Aunque en la práctica o ensayo de la presente invención pueden usarse procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, en la presente memoria se describen los procedimientos y materiales preferidos. Las patentes expedidas, solicitudes y referencias que se citan en la presente memoria se incorporan por referencia en la misma medida que si se indicara específica e individualmente que cada una se incorpora por referencia. En el caso de incoherencias, prevalecerá la presente divulgación, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, procedimientos y ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden ser limitantes. El término aproximadamente se usa en la presente memoria para hacer referencia a aproximadamente, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando el término aproximadamente se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término aproximadamente se usa en la presente memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una variación del 10 %. El término comprende se usa en la presente memoria para hacer referencia a incluye, pero sin limitación. El término "alifático", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo C1-12 de cadena lineal ramificada o cíclica que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, sustituidos o sin sustituir, lineales ramificados o cíclicos e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. En diversas realizaciones, el grupo alifático tiene 1-12, 1-8, 1-6 o 1-4 carbonos. Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un resto más grande, se refieren a un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes. Para los propósitos de la presente invención, el término "alquilo" se usará cuando el átomo de carbono que une al grupo alifático... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de éster borónico de fórmula (I): en la que: R 1 es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 2 es hidrógeno, un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 3 es un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y cada uno de R 4 y R 5 , independientemente, es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de boro y de oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S; comprendiendo dicho procedimiento: (a) proporcionar al menos 5 moles de un complejo de boro "ato" de fórmula (II): en la que Y es un grupo nucleófugo; M + es un catión; y cada uno de R 1 a R 5 es como se ha definido anteriormente; y (b) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (II) con un ácido de Lewis en condiciones que proporcionan el compuesto de éster borónico de fórmula (I), realizándose dicha etapa de poner en contacto en una mezcla de reacción que comprende: (i) un disolvente de éter de coordinación que tiene poca miscibilidad con agua; o (ii) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y un co-disolvente de coordinación, con la condición de que el co-disolvente de coordinación no constituya más del 20 % v/v de la mezcla de reacción; en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; y en la que el disovente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de la mezcla de reacción. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción comprende un co-disolvente de coordinación. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el co-disolvente de coordinación se selecciona entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, agua y mezclas de los mismos. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el co-disolvente de coordinación no constituye más del 15 % v/v de la mezcla de reacción. 5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la solubilidad de agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 2 % p/p. 6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua se selecciona entre el grupo que consiste en metil terc-butil éter, etil terc-butil éter, metil terc-amil éter, éter isopropílico y mezclas de los mismos. 7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua 39 E05742865 14-11-2011   constituye al menos el 80 % v/v de la mezcla de reacción. 8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que al menos 20 moles, al menos 50 moles o al menos100 moles del complejo de boro "ato" de fórmula (II) se proporcionan en la etapa (a). 9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el ácido de Lewis se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de cinc, bromuro de cinc, cloruro férrico y bromuro férrico. 10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que (a) el ácido de Lewis está húmedo; (b) en la etapa (a) el complejo de boro "ato" de fórmula (II) se proporciona en una solución que comprende un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y la etapa de poner en contacto (b) comprende las etapas: (i) proporcionar una solución que comprende un ácido de Lewis y tetrahidrofurano; y (ii) añadir la solución de ácido de Lewis a la solución del complejo de boro "ato" de fórmula (II) de la etapa (a); en el que la solubilidad de agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; o (c) en la etapa (a) el complejo de boro "ato" de fórmula (II) se proporciona en una solución que comprende un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y la etapa de poner en contacto (b) comprende las etapas: (i) proporcionar una solución que comprende un ácido de Lewis y agua; y (ii) añadir la solución de ácido de Lewis a la solución del complejo de boro "ato" de fórmula (II) de la etapa (a); en el que la solubilidad del agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p. 11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que (a) Y es un halógeno (por ejemplo cloro); y/ o (b) R 1 es alifático C1-8, arilo C6-10 o (aril C6-10)(alifático C1-6); y/o (c) M + se selecciona entre el grupo que consiste en Li + , Na + y K + ; y/ o (d) R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de boro y de oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido. 12. El procedimiento de la reivindicación 7(d), en el que R 4 y R 5 son juntos un resto quiral. 13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el complejo de boro "ato" de fórmula (II) es: 14. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la etapa (b) proporciona el compuesto de éster borónico de fórmula (I) en la que el átomo de carbono que porta R 1 , R 2 y R 3 es un centro quiral que tiene una proporción diastereomérica de al menos 96:4 o al menos 97:3 en relación con un centro quiral en el resto quiral R 4 -R 5 . 15. El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por al menos una de las siguientes características: (a) la etapa de poner en contacto (b) se realiza en una mezcla de reacción que comprende metil terc-butil éter; (b) el ácido de Lewis es cloruro de cinc; (c) la etapa de poner en contacto (b) se realiza a una temperatura de la reacción en el intervalo de -60 ºC a -30 ºC; (d) el ácido de Lewis está húmedo; (e) Y es cloro; (f) R 3 es cloro; (g) R 2 es hidrógeno; y (h) R 1 es alifático C1-4. 16. El procedimiento de la reivindicación 15, caracterizado por al menos dos de las características (a)-(g), por al E05742865 14-11-2011   menos tres de las características (a)-(g) o por todas las características (a)-(g). 17. El procedimiento de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente: (c) lavar la mezcla de reacción con una solución acuosa; y (d) concentrar la mezcla de reacción lavada mediante la retirada de los disolventes para proporcionar un residuo que comprende el compuesto de éster borónico de fórmula (I). 18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que el residuo comprende al menos cinco moles del compuesto de éster borónico de fórmula (I). 19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el compuesto de éster borónico de fórmula (I) presente en el residuo tiene una proporción diastereomérica de al menos 96:4 o al menos 97:3 en el átomo de carbono que porta R 1 , R 2 y R 3 , en relación a un centro quiral en el resto quiral R 4 -R 5 . 20. Una composición que comprende un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y al menos diez moles de un compuesto de éster borónico de fórmula (I): en la que: R 1 es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 2 es hidrógeno, un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 3 es un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y cada uno de R 4 y R 5 , independientemente, es un grupo aromático o alifático opcionalmente sustituido, o R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de boro y de oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S; en el que la solubilidad del agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p. 21. La composición de la reivindicación 20, en la que el átomo de carbono al que R 1 , R 2 y R 3 están unidos es un centro quiral, que tiene una proporción diastereomérica de al menos 96:4, en relación a un centro quiral en el resto quiral R 4 -R 5 . 22. La composición de la reivindicación 20, en la que el átomo de carbono al que R 1 , R 2 y R 3 están unidos es un centro quiral, que tiene unan proporción epimérica de al menos 96:4. 23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter es inferior al 2 % p/p. 24. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en la que el disolvente de éter se selecciona entre el grupo que consiste en metil terc-butil éter, etil terc-butil éter, metil terc-amil éter, éter isopropílico y mezclas de los mismos. 25. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 20-22, (a) en la que R 1 es alifático C1-8, arilo C6-10 o (aril C6-10)(alifático C1-6); o (b) caracterizada por al menos una de las siguientes características: (a) R 3 es cloro; (b) R 2 es hidrógeno; y (c) R1 es alifático C1-4; o (c) en la que R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de carbono y de oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido; o (d) en la que el compuesto de fórmula (I) es 41 E05742865 14-11-2011   26. La composición de la reivindicación 20, en la que el compuesto de éster borónico de fórmula (I) constituye al menos el 70 % p/p de la composición. 27. La composición de la reivindicación 22, que comprende al menos 20 moles del compuesto de éster borónico de fórmula (I). 28. La composición de la reivindicación 22, en la que el átomo de carbono al que R 1 , R 2 y R 3 están unidos tiene una proporción diastereomérica de al menos 97:3, en relación a un centro quiral en el resto quiral R 4 -R 5 . 29. La composición de la reivindicación 22, en la que todos los compuestos de éster borónico de fórmula (I) presentes en la composición se producen en un solo lote de ejecución del procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1. 30. La composición de la reivindicación 22, en la que al menos una de las siguientes características está presente: (a) R 3 es cloro; (b) el compuesto de éster borónico de fórmula (I) es: (c) R 2 es hidrógeno; y (d) R 1 es alifático C1-4. 31. Un procedimiento que usa al menos cinco moles de al menos un material de partida para preparar un compuesto de éster borónico de fórmula (I): en la que: R 1 es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 2 es hidrógeno, un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 3 es un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y cada uno de R 4 y R 5 , independientemente, es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de boro y de oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S; comprendiendo dicho procedimiento: (a) proporcionar una solución que comprende (i) un éster borónico de fórmula (III): en la que R 1 , R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente; y (ii) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua, en el que la solubilidad del agua en el 42 E05742865 14-11-2011   disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; (b) tratar la solución con un reactivo de fórmula (IV): para formar un complejo de boro "ato" de fórmula (II): en la que Y es un grupo nucleófugo; M + es un catión; y cada uno de R 1 a R 5 es como se han definido anteriormente; y (c) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (II) con un ácido de Lewis en condiciones que proporcionan el compuesto de éster borónico de fórmula (I), realizándose dicha etapa de poner en contacto en una mezcla de reacción que comprende: (i) un disolvente de éter de coordinación que tiene poca miscibilidad con agua; o (ii) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y un co-disolvente de coordinación, con la condición de que el co-disolvente de coordinación no constituya más del 20 % v/v de la mezcla de reacción; en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; y en la que el disovente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de la mezcla de reacción. 32. Un procedimiento que usa al menos cinco moles de al menos un material de partida para preparar un compuesto de éter borónico de fórmula (I): en la que: R 1 es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 2 es hidrógeno, un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 3 es un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y cada uno de R 4 y R 5 , independientemente, es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de boro y de oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S; comprendiendo dicho procedimiento: (a) proporcionar una solución que comprende (i) un éster borónico de fórmula (III) 43 E05742865 14-11-2011   en la que R 1 , R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente; (ii) un compuesto de fórmula (V) en la que Y es un grupo nucleófugo y R 2 y R 3 son como se han definido anteriormente; y (iii) un disolvente que comprende: (aa) un disovente de éter de coordinación que tiene poca miscibilidad con agua; o (bb) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y un co-disolvente de coordinación, con la condición de que el co-disolvente de coordinación no constituya más del 20 % v/v de la mezcla de reacción; en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter de (aa) o (bb) que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; y en la que el disovente de éter de (aa) o (bb) que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de la mezcla de reacción; (b) tratar la solución de la etapa (a) con una base fuerte impedida estéricamente para formar un complejo de boro "ato" de fórmula (II): en la que M + es un catión obtenido a partir de la base y cada uno de Y y R 1 a R 5 es como se han definido anteriormente; y (c) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (II) con un ácido de Lewis en una solución que comprende un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua para formar el compuesto de éster borónico de fórmula (I), en el que la solubilidad del agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p. 33. Un procedimiento que usa al menos cinco moles de al menos un material de partida para preparar un compuesto de éster borónico de fórmula (I): en la que: R 1 es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 2 es hidrógeno, un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 3 es un grupo nucleófugo o un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y R 4 y R 5 , tomados juntos, forman una cadena de engarce opcionalmente sustituida que comprende 2-5 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O N, y S; comprendiendo dicho procedimiento: (a) proporcionar una solución que comprende: (i) un compuesto de ácido borónico de fórmula (VI): 44 E05742865 14-11-2011   en la que R 1 es como se ha definido anteriormente; (ii) a compuesto de fórmula HO-R 4 -R 5 -OH, donde R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente; y (iii) un disolvente orgánico que forma un azeótropo con agua; (b) calentar la solución de la etapa (a) a reflujo, con retirada azeotrópica de agua, para formar un éster borónico de fórmula (III): en la que R 1 , R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente; (c) proporcionar una solución que comprende: (i) el éster borónico de fórmula (III); (ii) un compuesto de fórmula (V): en la que Y es un grupo nucleófugo y R 2 y R 3 son como se han definido anteriormente; y (iii) un disolvente que comprende: (aa) un disolvente de éter de coordinación que tiene poca miscibilidad con agua; o (bb) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y un co-disolvente de coordinación, con la condición de que el co-disolvente de coordinación no constituya más del 20 % v/v de la mezcla de reacción; en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter de (aa) o (bb) que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; y en la que el disovente de éter de (aa) o (bb) que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de la mezcla de reacción; (d) tratar la solución de la etapa (c) con una base fuerte impedida estéricamente para formar un complejo de boro "ato" de fórmula (II): en la que M + es un catión obtenido a parir de la base y cada uno de Y y R 1 a R 5 es como se han definido anteriormente; y (e) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (II) con un ácido de Lewis en una solución que comprende un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua para formar el compuesto de éster borónico de fórmula (I), en la que la solubilidad de agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p. 34. El procedimiento de la reivindicación 32 ó 33, en el que la base estéricamente impedida es una base dialquilamida de metal alcalino de fórmula M 2 N(R # )2, en la que M 2 se selecciona entre el grupo que consiste en Li, Na y K, y cada R # , independientemente, es un alifático C3-6 ramificado o cíclico. E05742865 14-11-2011   35. El procedimiento de la reivindicación 33, en el que el disolvente orgánico de la etapa (a) se selecciona entre el grupo que consiste en acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano y mezclas de los mismos, o un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua en el que la solubilidad del agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p. 36. El procedimiento de la reivindicación 35, en el que cada una de las soluciones de las etapas (a) y (c) comprende el mismo disolvente de éter. 37. El procedimiento de la reivindicación 35, en el que la etapa (b) proporciona una solución producto que comprende el éster borónico de fórmula (III) y la solución producto de la etapa (b) se usa en la etapa (c) sin aislamiento del éster borónico de fórmula (III). 38. Un procedimiento que usa al menos cinco moles de al menos un material de partida para preparar un compuesto de éster aminoborónico de fórmula (VII): o una sal de adición de ácido del mismo, en la que: R 1 es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y cada uno de R 4 y R 5 , independientemente, es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de boro y de oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S; comprendiendo dicho procedimiento: (a) proporcionar un complejo de boro "ato" de fórmula (II): en la que Y es un grupo nucleófugo; M + es un catión; R 2 es hidrógeno; R 3 es un grupo nucleófugo; y cada uno de R 1 , R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente; (b) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (II) con un ácido de Lewis en condiciones que proporcionan el compuesto de éster borónico de fórmula (I): en la que cada uno de R 1 a R 5 es como se ha definido anteriormente, realizándose dicha etapa de poner en contacto en una mezcla de reacción que comprende: (i) un disolvente de éter de coordinación que tiene poca miscibilidad con agua; o (ii) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y un co-disolvente de coordinación, con la condición de que el co-disolvente de coordinación no constituya más del 20 % v/v de la mezcla de reacción; en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; y en la que el disovente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de 46 E05742865 14-11-2011   la mezcla de reacción; (c) tratar el compuesto de éster borónico de fórmula (I) con un reactivo de fórmula M 1 -N(Si(R 6 )3)2, en la que M 1 es un metal alcalino y cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo y arilo, en el que el arilo o la porción arilo del aralquilo están opcionalmente sustituidos, para formar un subproducto de fórmula M 1 -R 3 y un compuesto de fórmula (VIII): en la que cada G es -Si(R 6 )3 y R 1 a R 5 son como se han definido anteriormente; y (d) retirar los grupos G para formar un compuesto de fórmula (VII): o una sal de adición de ácido del mismo. 39. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que la mezcla de reacción de la etapa (c) comprende un disolvente orgánico en el que el subproducto M 1 -R 3 tiene baja solubilidad, seleccionado entre el grupo que consiste en metilciclohexano, ciclohexano, heptano, hexano, tolueno y mezclas de los mismos. 40. El procedimiento de la reivindicación 39, en el que M 1 es Li y R 3 es Cl. 41. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que la reacción de la etapa (c) se realiza a un temperatura de reacción en el intervalo de -100 ºC a 50 ºC, -50 ºC a 25 ºC o -30 ºC a 0 ºC. 42. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que la etapa (d) comprende tratar el compuesto de fórmula (VIII) con un ácido (por ejemplo ácido trifluoroacético) y aislar el compuesto de fórmula (VII) en forma de la sal de adición de ácido. 43. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que la etapa (c) comprende adicionalmente filtrar la mezcla de reacción para proporcionar un filtrado que comprende el compuesto de fórmula (VIII). 44. El procedimiento de la reivindicación 43, en el que en la etapa (c), el reactivo de fórmula M 1 -N(Si(R 6 )3)2 se añade a la mezcla de reacción en forma de una solución que comprende tetrahidrofurano y la etapa (c) comprende adicionalmente retirar el tetrahidrofurano antes de filtrar la mezcla de reacción o en el que el filtrado se usa directamente en la etapa (d). 45. El procedimiento de la reivindicación 38, que comprende adicionalmente la etapa: (e) acoplar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (IX): en la que: P 1 es un resto bloqueante de grupo amino; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alifático C1-10, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alifático C1-6-R 8 ; y R 8 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alcoxi, alquiltio, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo y heterociclilo, y grupos amino opcionalmente protegido, hidroxi y guanidino; y X es OH o un grupo saliente; para formar un compuesto de fórmula (X): 47 E05742865 14-11-2011   en la que cada uno de P 1 , R 1 , R 4 , R 5 y R 7 es como se ha definido anteriormente. 46. El procedimiento de la reivindicación 45, en el que P 1 es un grupo protector escindible. 47. El procedimiento de la reivindicación 46, que comprende adicionalmente las etapas: (f) escindir el grupo protector P 1 para formar un compuesto de fórmula (XI): o una sal de adición de ácido del mismo, en la que cada uno de R 1 , R 4 , R 5 y R 7 es como se ha definido anteriormente; (g) acoplar el compuesto de fórmula (Xi) con un reactivo de fórmula P 2 -X, en la que P 2 es un resto bloqueador de grupo amino y X es un grupo saliente, para formar un compuesto de fórmula (XII): en la que cada uno de P 2 , R 1 , R 4 , R 5 y R 7 es como se han definido anteriormente; y (h) desproteger el resto de ácido borónico para formar un compuesto de fórmula (XIII): o un ácido borónico anhídrido del mismo, en la que cada uno de P 1 , R 1 y R 7 es como se han definido anteriormente. 48. Un procedimiento que usa al menos cinco moles de al menos un material de partida para preparar compuesto de éster aminoborónico de fórmula (VIIa) o (VIIb): o una sal de adición de ácido del mismo, en las que: R 1 es un grupo alifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y R 4 y R 5 , tomados junto con los átomos de boro y de oxígeno que intervienen, forman un éster borónico cíclico quiral opcionalmente sustituido; comprendiendo dicho procedimiento: (a) proporcionar un complejo de boro "ato" de fórmula (IIa) o (IIb): 48 E05742865 14-11-2011   en las que Y es un grupo nucleófugo; M + es un catión; R 2 es hidrógeno; R 3 es un grupo nucleófugo; y R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente; (b) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (IIa) o (IIb) con un ácido de Lewis en condiciones que proporcionen un compuesto de éster borónico de fórmula (Ia) o (Ib): en las que cada uno de R 1 a R 5 es como se ha definido anteriormente, realizándose dicha etapa de poner en contacto en una mezcla de reacción que comprende: (i) un disolvente de éter de coordinación que tiene poca miscibilidad con agua; o (ii) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y un co-disolvente de coordinación, con la condición de que el co-disolvente de coordinación no constituya más del 20 % v/v de la mezcla de reacción en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; y en la que el disovente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de la mezcla de reacción; (c) tratar el compuesto de éster borónico de fórmula (Ia) o (Ib) con un reactivo de fórmula M 1 -N(G)2, en la que M 1 es un metal alcalino y cada G es un resto protector de grupo amino, para formar un compuesto de fórmula (VIIIa) o(VIIIb): en las que cada G y R 1 a R 5 son como se han definido anteriormente; y (d) retirar los grupos G para formar un compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb): o una sal de adición de ácido del mismo. 49. Un procedimiento que usa al menos cinco moles de al menos un material de partida para formar un compuesto de fórmula (XIV): 49 E05742865 14-11-2011   o un ácido borónico anhídrido del mismo, comprendiendo dicho procedimiento: (a) proporcionar un complejo de boro "ato" de fórmula (XV): en la que: R 3 es un grupo nucleofugo; Y es un grupo nucleofugo; y M + es un metal alcalino; (b) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (XV) con un ácido de Lewis en condiciones que proporcionen un compuesto de éster borónico de fórmula (XVI): realizándose dicha etapa de poner en contacto, en una mezcla de reacción que comprende un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua, en el que la solubilidad del agua en el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua es inferior a aproximadamente el 5 % p/p y en el que el disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de la mezcla de reacción; (c) tratar el compuesto de éster borónico de fórmula (XVI) con un reactivo de fórmula M 1 -N(G)2, en la que M 1 es un metal alcalino y cada G, individualmente o en su conjunto, es un grupo protector de grupo amino, para formar un compuesto de fórmula (XVII): (d) retirar los grupos G para formar un compuesto de fórmula (XVIII): E05742865 14-11-2011   o una sal de adición de ácido del mismo; (e) acoplar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIX); en la que: P 1 es un resto protector de grupo amino escindible; y X es OH o un grupo saliente; para formar un compuesto de fórmula (XX): en la que P 1 es como se ha definido anteriormente; (f) retirar el grupo protector P 1 para formar un compuesto de fórmula (XXI): o una sal de adición de ácido del mismo; (g) acoplar el compuesto de fórmula (XXI) con un reactivo de fórmula (XXII) en la que X es un OH o un grupo saliente, para formar un compuesto de fórmula (XXIII): y (h) desproteger el resto de ácido borónico para formar el compuesto de fórmula (XIV) o un ácido borónico 51 E05742865 14-11-2011   anhídrido del mismo. 50. El procedimiento de la reivindicación 49, caracterizado por al menos una de las siguientes características (1)-(5): (1) En el complejo de boro "ato" de fórmula (XV), R 3 e Y son ambos cloro; (2) La etapa de acoplamiento (e) comprende las etapas: (i) acoplar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIX) en la que X es OH en presencia de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) y una amina terciaria en diclorometano; (ii) realizar un intercambio de disolvente para reemplazar diclorometano con acetato de etilo; y (iii) realizar un lavado acuoso de la solución de acetato de etilo. (3) la eta de retirada del grupo protector (f) comprende las etapas: (i) tratar el compuesto de fórmula (XX) con HCl en acetato de etilo; (ii) añadir heptano a la mezcla de reacción; y (iii) aislar mediante cristalización el compuesto de fórmula (XX) como su sal de adición de HCl; (4) La etapa de acoplamiento (g) comprende las etapas: (i) acoplar el compuesto de fórmula (XXI) con ácido 2-pirazinacarboxílico en presencia de TBTU y una amina terciaria en diclorometano; (ii) realizar un intercambio de disolvente para reemplazar diclorometano con acetato de etilo; y (iii) realizar un lavado acuoso de la solución de acetato de etilo; y (5) la etapa de desprotección del ácido borónico (h) comprende las etapas: (i) proporcionar una mezcla bifásica que comprende el compuesto de fórmula (XXIII), un aceptor de ácido borónico, un alcanol inferior, un disolvente de hidrocarburo C5-8, y un ácido mineral acuoso; (ii) agitar la mezcla bifásica para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV); (iii) separar las fases de disolvente; y (iv) extraer el compuesto de fórmula (XIV), o un ácido borónico anhídrido del mismo, en un disolvente orgánico 51. El procedimiento de la reivindicación 50, caracterizado por la totalidad de las cinco características (1)-(5). 52. Un procedimiento que usa al menos cinco moles de al menos un material de partida para formar un compuesto de fórmula (XIV): o un ácido borónico anhídrido del mismo, que comprende las etapas: (a) proporcionar un complejo de boro "ato" de fórmula (XV): en la que: R 3 es un grupo nucleófugo; Y es un grupo nucleófugo; y M + es un metal alcalino; 52 E05742865 14-11-2011   (b) poner en contacto el complejo de boro "ato" de fórmula (XV) con un ácido de Lewis en condiciones que proporcionen un compuesto de éster borónico de fórmula (XVI): realizándose dicha etapa de poner en contacto, en una mezcla de reacción que comprende: (i) un disolvente de éter de coordinación que tiene poca miscibilidad con agua; o (ii) un disolvente de éter que tiene poca miscibilidad con agua y un co-disolvente de coordinación, con la condición de que el co-disolvente de coordinación no constituya más del 20 % v/v de la mezcla de reacción; en la que la solubilidad del agua en el disolvente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua es inferior al 5 % p/p; y en la que el disovente de éter de (i) o (ii) que tiene poca miscibilidad con agua constituye al menos el 70 % v/v de la mezcla de reacción; (c) tratar el compuesto de éster borónico de fórmula (XVI) con un reactivo de fórmula M 1 -N(Si(R 6 )3)2, en la que M 1 es un metal alcalino y cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo y arilo, en el que el arilo o la porción arilo del aralquilo están opcionalmente sustituidos, para formar un compuesto de fórmula (XVII): (d) retirar los grupos (R 6 )3Si para formar un compuesto de fórmula (XVIII): o una sal de adición de ácido del mismo; (e') acoplar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIXa): en la que X es OH o un grupo saliente, para formar un compuesto de fórmula (XXIII): 53 E05742865 14-11-2011   y (f') desproteger el resto de ácido borónico para formar el compuesto de fórmula (XIV) o un ácido borónico anhídrido del mismo. 53. El procedimiento de la reivindicación 52, caracterizado por al menos una de las siguientes características (1)-(3): (1) En el complejo de boro "ato" de fórmula (XV), R 3 e Y son ambos cloro. (2) La etapa de acoplamiento (e') comprende las etapas: (i) acoplar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIXa) en la que X es OH en presencia de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) y una amina terciaria en diclorometano; (ii) realizar un intercambio de disolvente para reemplazar diclorometano con acetato de etilo; y (iii) realizar un lavado acuoso de la solución de acetato de etilo. (3) La etapa de desprotección del ácido borónico (f') comprende las etapas: (i) proporcionar una mezcla bifásica que comprende el compuesto de fórmula (XXIII), un aceptor de ácido borónico, un alcanol inferior, un disolvente de hidrocarburo C5-8 y un ácido mineral acuoso; (ii) agitar la mezcla bifásica para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV); (iii) separar las fases de disolvente; y (iv) extraer el compuesto de fórmula (XIV), o un ácido borónico anhídrido del mismo, en un disolvente orgánico. 54. El procedimiento de la reivindicación 50 o 53, en el que la etapa (h)(iii) o (f')(iii) comprende las etapas: (1) separar las fases de disolvente; (2) ajustar la fase acuosa a pH básico; (3) lavar la fase acuosa con un disolvente orgánico; y (4) ajustar la fase acuosa a un pH inferior a 8. 55. El procedimiento de la reivindicación 54, en el que en la etapa (h)(iii)(3) o (f')(iii)(3), la fase acuosa se lava con diclorometano y/o en el que en la etapa (h)(iv) o (f') (iv), el compuesto de fórmula (XIV), o un ácido borónico anhídrido del mismo, se extrae en diclorometano, el disolvente se intercambia a acetato de etilo y el compuesto de fórmula (XIV), o un ácido borónico anhídrido del mismo, se cristaliza mediante la adición de hexano o heptano. 56. El procedimiento de la reivindicación 55, en el que la adición de hexano o heptano da como resultado la cristalización de un ácido borónico trimérico cíclico anhídrido de fórmula (XXIV): 54 E05742865 14-11-2011