NUEVOS ESTERES DE BORANATO.
El producto de fórmula IIa **(Ver fórmula)** donde Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido;
R3 = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo; R4 = O, OH, CN o un halógeno, y a = enlace sencillo o doble enlace
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0200032IN.
Solicitante: BIOCON LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: 20TH K.M. HOSUR ROAD,HEBBAGODI BANGALORE 561 229 KA.
Inventor/es: SRIDHARAN, MADHAVAN, GANESH, SAMBASIVAM, PUTHIAPRAMPIL,TOM,THOMAS, SRINATH,SUMITHRA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07F5/02C
Clasificación PCT:
- C07F5/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 5/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico. › Esteres de los ácidos bóricos.
Clasificación antigua:
- C07F5/04 C07F 5/00 […] › Esteres de los ácidos bóricos.
Fragmento de la descripción:
Nuevos ésteres de boranato.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con derivados de dihidroxihexanoato ópticamente activos de fórmula IIa y más en particular con compuestos de fórmula II que son intermediarios útiles para la síntesis de inhibidores de las enzimas de la HMG-CoA, como atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina y fluvastatina.
Antecedentes de la invención
Los ésteres y derivados de fórmula 1,
donde R1 y R2 son independientemente seleccionados entre alquilo de uno a tres carbonos y R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alternativamente compuestos de fórmula 1a,
donde R1 y R2 son independientemente seleccionados entre alquilo de uno a tres carbonos o fenilo, o R1 y R2, tomados juntos, son -(CH2)n-, donde n es 4 ó 5, y R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y también compuestos de fórmula 1b,
donde R1 y R2 son alquilo de 1-5 carbonos y R3 es como se ha definido anteriormente, son un elemento estructural valioso para sintetizar compuestos conocidos como agentes antihipercolesterolémicos que tienen un efecto inhibitorio sobre la HMG-CoA reductasa.
EP 0.319.847 describe un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 1 partiendo del ácido L-málico. Este procedimiento, sin embargo, adolece del hecho de que el procedimiento no puede ser llevado a escala industrial y también posee problemas de purificación debidos a la naturaleza no cristalina de los intermediarios.
EE.UU. 5.399.722 describe un procedimiento que parte de ?-cloroacetoacetato de etilo comercial o su derivado benciloxi. Los inconvenientes de este procedimiento son que se emplea una reducción estereoselectiva que utiliza un catalizador rutenio-BINAP costoso y que se obtiene el compuesto deseado de fórmula 1 en seis etapas.
EE.UU. 5.481.009 describe un procedimiento que parte de ácido 4-fenil-3-butenoico en aproximadamente 5 etapas. El procedimiento utiliza materiales caros, como -N,O-dimetilhidroxilamina, y etapas peligrosas (ozonolisis) para obtener el producto deseado.
EE.UU. 5.998.633 describe un procedimiento para la preparación de ésteres protegidos de ácido 3,4-dihidroxibutírico a partir de un resto carbohidratado, que se transforma en los derivados del ácido 3,4-dihidroxibutanoico deseados en aproximadamente 4 etapas. El derivado del ácido 3,4-dihidroxibutanoico es entonces funcionalizado en compuestos de fórmula I con implicación de una multiplicidad de etapas.
EE.UU. 6.140.527 describe un procedimiento para producir derivados del ácido butírico partiendo de un derivado de buteno, seguido de reacción con un reactivo de adición capaz de realizar una adición a través del doble enlace. Sin embargo, este procedimiento no da moléculas quirales y por ello necesita una etapa de resolución.
EP 0.104.750 describe un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 5-hidroxi-3-oxopentanoico por alquilación de derivados 3-hidroxibutirato. Los derivados mencionados en esta patente son moléculas racémicas y, por lo tanto, necesitan una etapa de resolución.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento simple y que pueda ser llevado a escala industrial para la preparación de derivados de fórmula I partiendo de ácido málico, comercial y barato.
Resumen de la invención
Para conseguir dicho objetivo, la presente invención proporciona un producto de fórmula IIa y más en particular un compuesto de fórmula II
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido;
R3 = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo;
R4 = O, OH, CN o un halógeno, y
a = enlace sencillo o doble enlace.
La presente invención proporciona también un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula II
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido y
R3 = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
que consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con el anión del acetato de butilo terciario para obtener un compuesto de fórmula IV, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
(b) someter el compuesto de fórmula IV a reducción para obtener un compuesto de fórmula V, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
(c) proteger el compuesto de fórmula V con ArB(OH)2 para obtener un compuesto de fórmula VI, donde Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, y
(f) desproteger el compuesto de fórmula VI usando un catalizador ácido suave, para obtener un compuesto de fórmula II.
Dicho ArB(OH)2 es ácido borónico.
El compuesto de fórmula II es oxidado a un compuesto de fórmula VIII, donde R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, utilizando clorocromato de piridinio o DMSO/cloruro de oxalilo.
El compuesto de fórmula II es aún convertido en un compuesto de fórmula IX, donde R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido y X es un halógeno.
El compuesto de fórmula IX es aún convertido en un compuesto de fórmula VII, donde R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o hetero-arilo no substituido o substituido.
El producto de fórmula IIa, y más en particular de fórmula II es usado en la síntesis de atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de fórmula II sirve como un buen intermediario para la síntesis de importantes substratos útiles en la síntesis de estatinas. Se puede convertir el compuesto de fórmula II en un grupo fácilmente saliente por tratamiento con cloruro de tosilo o cloruro de metanosulfonilo y se puede desplazar el intermediario resultante con cianuro para obtener compuestos de fórmula VII.
El compuesto de fórmula II puede convertirse en la fórmula IX por reacción con una solución acuosa de HBr o por reacción con trifenilfosfina y CBr4, convirtiéndose después en un compuesto de fórmula VII.
Se puede oxidar el compuesto de fórmula II usando procedimientos estándar para obtener un compuesto de fórmula VIII.
La presente invención se relaciona con derivados ópticamente activos de dihidroxihexanoato de fórmula IIa que son intermediarios útiles para la síntesis de inhibidores de las enzimas de la HMG-CoA, como atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina y fluvastatina.
La invención es además ilustrada mediante los ejemplos que se dan a continuación, que no pretenden ser limitantes.
Ejemplo 1
Síntesis de 4-trifenilmetiloxi-3-hidroxibutirato de metilo (Fórmula III)
Se añadieron 25 g de 3,4-dihidroxibutanoato de metilo a 250 ml de...
Reivindicaciones:
1. El producto de fórmula IIa
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido;
R3 = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo;
R4 = O, OH, CN o un halógeno, y
a = enlace sencillo o doble enlace.
2. El producto reivindicado en la reivindicación 1, donde dicho producto es un compuesto de fórmula II
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido;
R3 = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo;
3. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula II
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido y
R3 = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
que consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con el anión del acetato de butilo terciario para obtener un compuesto de fórmula IV, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
(b) someter el compuesto de fórmula IV a reducción para obtener un compuesto de fórmula V, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
(c) proteger el compuesto de fórmula V con ArB(OH)2 para obtener un compuesto de fórmula VI, donde Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, y
(f) desproteger el compuesto de fórmula VI usando un catalizador ácido suave, para obtener un compuesto de fórmula II.
4. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 3, donde ArB(OH)2 es el ácido borónico.
5. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 3, donde el compuesto de fórmula II se oxida a un compuesto de fórmula VIII, donde R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, usando clorocromato de piridinio o DMSO/cloruro de oxalilo.
6. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 3, donde el compuesto de fórmula II se convierte además en un compuesto de fórmula IX, donde R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido y X es un halógeno.
7. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula II se convierte en un compuesto de fórmula IX por reacción del compuesto de fórmula II con una solución acuosa de HBr o por reacción con trifenilfosfina y CBr4.
8. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 6 ó 7, donde el compuesto de fórmula IX se convierte además en un compuesto de fórmula VII, donde R3 es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido.
9. El producto reivindicado en la reivindicación 1, usado en la síntesis de atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
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