UN PROCESO PARA PREPARAR UN DERIVADO DE FENILALANINA E INTERMEDIOS DE LOS MISMOS.
Un proceso para preparar un derivado de fenilalanina de la fórmula (I):
en la que X 1 es un átomo de halógeno, X 2 es un átomo de halógeno, Q es un grupo de la fórmula -CH2- o (CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende condensar un compuesto de la fórmula (IV): en la que CO2R es un grupo carboxilo protegido y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III): en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, una sal o un derivado reactivo del mismo para producir un compuesto de fórmula (II): en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, y retirar el grupo protector del grupo carboxilo protegido del compuesto (II) y, si es necesario, seguido de la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/002181.
Solicitante: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-6-18, Kitahama, Chuo-ku Osaka-shi Osaka 541-8505 JAPON.
Inventor/es: YOSHIOKA, RYUZO, INOUE, ISAO, KURODA,Toru.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 27 de Febrero de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C231/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de ácidos carboxílicos o a partir de sus ésteres, anhídridos o haluros por reacción con amoniaco o aminas.
- C07C233/87 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › de una estructura carbonada que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07F5/02C
Clasificación PCT:
- C07C231/02 C07C 231/00 […] › a partir de ácidos carboxílicos o a partir de sus ésteres, anhídridos o haluros por reacción con amoniaco o aminas.
- C07C233/87 C07C 233/00 […] › de una estructura carbonada que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07F5/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 5/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico. › Compuestos de boro.
Clasificación antigua:
- C07C231/02 C07C 231/00 […] › a partir de ácidos carboxílicos o a partir de sus ésteres, anhídridos o haluros por reacción con amoniaco o aminas.
- C07C233/87 C07C 233/00 […] › de una estructura carbonada que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07F5/02 C07F 5/00 […] › Compuestos de boro.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2359302_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar nuevos derivados de fenilalanina. La 5 presente invención también se refiere a compuestos novedosos útiles como intermedios del procedimiento.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Las integrinas participan en diversas funciones in vivo a través de la unión a moléculas de adhesión clasificadas en una superfamilia de inmunoglobulina, la familia de sialomucina y similares. Las integrinas se componen de subunidades denominadas como subunidades alfa () y beta (), y hasta la fecha se han identificado dieciséis subunidades y ocho subunidades . La subunidad 4 se asocia con la subunidad 1 o 7, y forman integrinas 41 y 47, respectivamente, que en lo sucesivo se denominan colectivamente como "integrinas 4".
Se sabe que la integrina 4 está implicada en diversas enfermedades mediante la adhesión a la molécula de adhesión de célula de adresina de mucosa-1 (MAdCAM-1), molécula de adhesión de célula vascular-1 (VCAM-1)
o segmento conector 1 (CS-1) en la fibronectina. También se sabe que cuando la adhesión de la integrina 4 se inhibe por un anticuerpo de integrina anti-4, se alivian los síntomas de la bronquitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, encefalomielitis autoinmune experimental y similares.
Se ha informado de que existen compuestos capaces de inhibir la adhesión de células mediadas por integrina 4 y que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la adhesión de células mediadas por integrina 4 (véase el documento WO 01/12183 y WO 99/36393). Sin embargo, estas publicaciones no describen compuestos que tienen un grupo alcoxialquilo C1-2 inferior en la posición 4' del núcleo de bifenilalanina y un proceso para preparar los mismos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Uno de los objetos de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para preparar un derivado de fenilalanina de la fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
en la que X1 es un átomo de halógeno, X2 es un átomo de halógeno, Q es un grupo de la fórmula -CH2- o -(CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior (es decir, un grupo alquilo C1-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una excelente actividad inhibidora frente a la adhesión de células mediadas por integrina 4.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I): en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
**(Ver fórmula)**
(1) acoplar un compuesto de la fórmula (VI):
**(Ver fórmula)**
en la que Z es un grupo saliente, R1NH es un grupo amino protegido y CO2R es un grupo carboxilo protegido con un compuesto de la fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, retirar el grupo protector del grupo amino protegido y, si es necesario, convertir el compuesto resultante en una sal, para generar un compuesto de fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, o una sal del mismo,
(2) condensar el compuesto (IV) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, una sal o un derivado reactivo del mismo para producir el compuesto de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, y
(3) retirar el grupo protector del grupo carboxilo protegido del compuesto (II) y, si es necesario, convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.
MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN
El proceso de la presente invención se explicará en lo sucesivo en más detalle.
Los compuestos usados en el proceso de la presente invención pueden estar en forma de una sal siempre que las reacciones no se vean afectadas de manera adversa. Los ejemplos de la sal incluyen una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; una sal con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido toluenosulfónico o ácido metanosulfónico; una sal con un metal, tal como sodio, potasio, calcio o aluminio; y una sal con una base, tal como etilamina, guanidina, amonio, hidrazina, quinina o cinconina. Cuando los compuestos usados en las reacciones están disponibles en forma libre, pueden convertirse en una sal de manera convencional, y viceversa.
(1) ETAPA 1:
La reacción de acoplamiento del compuesto (IV) con el compuesto (V) puede realizarse en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador y una base.
El grupo protector para el grupo amino del compuesto (VI) puede seleccionarse entre los grupos protectores amino que pueden retirarse fácilmente en condiciones convencionales. Los ejemplos de dichos grupos protectores amino incluyen grupos de arilalcoxicarbonilo inferior sustituidos o sin sustituir (por ejemplo, grupo benciloxicarbonilo y grupo p-nitrobenciloxicarbonilo), un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo), grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, etc. Sobre todo, se prefiere un grupo alcoxicarbonilo inferior y se prefiere aún más un grupo t-butoxicarbonilo.
Los ejemplos del grupo carboxilo protegido del compuesto (VI) incluyen grupos carboxilo esterificados. Los ejemplos específicos y preferidos de los grupos carboxilo esterificados incluyen un grupo carboxilo esterificado con un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilalquilo inferior (por ejemplo, grupo bencilo), un grupo arilo (por ejemplo, grupo fenilo) y similares. Los ejemplos preferidos del resto CO2R son un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo inferior, un grupo alquiniloxicarbonilo inferior, un grupo arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo) y un grupo ariloxicarbonilo (por ejemplo, grupo feniloxicarbonilo). Sobre todo, se prefiere un grupo alcoxicarbonilo inferior y se prefiere aún más un grupo etoxicarbonilo o metoxicarbonilo.
Los ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo), un grupo alcanosulfoniloxi (por ejemplo, grupo metanosulfonilo), un grupo halógeno alcanosulfoniloxi (por ejemplo, grupo trifluorometanosulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi (por ejemplo, un grupo ptoluenosulfoniloxi). Sobre todo, se prefieren un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo y un átomo de yodo, y un grupo halógeno alcanosulfoniloxi, tal como un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y se prefieren aún más el átomo de bromo y el grupo trifluorometanosulfoniloxi.
La reacción de acoplamiento puede realizarse en las condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki, teniendo como referencia, por ejemplo, (a) Synth. Commun. 11: 513 (1981); (b) Pure and Appl. Chem. 57: 1749 (1985); (c) Chem. Rev. 95: 2457 (1995); (d) J. Org. Chem. 57: 379 (1992); (e) Acta Chemica Scandinavica 47: 221 (1993); (f) J. Org. Chem, 60: 1060 (1995); y (g) Organic Letters, 3: 3049 (2001).
Los ejemplos del catalizador incluyen los usados en la reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, catalizadores de paladio o níquel). Pueden usarse convenientemente catalizadores de paladio, tales como catalizadores de paladio (II) (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, etc.) y catalizadores de paladio (0) (tetraquistrifenilfosfina de paladio, etc). El catalizador de paladio pude usarse en una cantidad catalítica, específicamente en una cantidad del 1-10% en mol, preferiblemente 4-6% en mol.
En caso de que se use un catalizador de paladio (II) que no tenga ligandos en su molécula, tal como acetato de paladio o cloruro de paladio, es preferible añadir una fosfina o un fosfito a la reacción para facilitar la reacción. Los ejemplos de fosfina incluyen tritolilfosfina, trifenilfosfina, trimetilfosfina,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar un derivado de fenilalanina de la fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
en la que X1 es un átomo de halógeno, X2 es un átomo de halógeno, Q es un grupo de la fórmula -CH2- o (CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende condensar un compuesto de la fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que CO2R es un grupo carboxilo protegido y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, una sal o un derivado reactivo del mismo para producir un compuesto de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, y retirar el grupo protector del grupo carboxilo protegido del compuesto (II) y, si es necesario, seguido de la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un proceso para preparar un derivado de fenilalanina de fórmula (I): en la que X1 es un átomo de halógeno, X2 es un átomo de halógeno, Q es un grupo de la fórmula -CH2- o (CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende acoplar un compuesto de la fórmula (VI):
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
en la que Z es un grupo saliente, R1NH es un grupo amino protegido y CO2R es un grupo carboxilo protegido con un compuesto de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, retirar el grupo protector del grupo amino protegido y, si es necesario, convertir el compuesto resultante en una sal para producir un compuesto de la fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, o una sal del mismo, y condensar el compuesto (IV) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, o una sal o un derivado reactivo
del mismo para producir un compuesto de la fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, retirar el grupo protector del grupo carboxilo protegido del compuesto (II) y, si es necesario, seguido de la conversión del compuesto 5 resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es un átomo de cloro o un átomo de flúor, X2 es un átomo de cloro o átomo de flúor, Y es un grupo alquilo de C1-4 y CO2R es un grupo alcoxicarbonilo C2-7 inferior.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Q es un grupo de la fórmula -CH2-, Y es un grupo
metilo, grupo etilo o grupo n-propilo, y CO2R es un grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo o grupo t10 butoxicarbonilo.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X1 es un átomo de flúor, Y es un grupo metilo o grupo etilo, y CO2R es un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X1 es un átomo de flúor, X2 es átomo de flúor, Y es un grupo etilo y CO2R es un grupo etoxicarbonilo.
15 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X1 es un átomo de flúor, X2 es un átomo de cloro, Y es un grupo etilo y CO2R es un grupo metoxicarbonilo o grupo etoxicarbonilo.
8. Un compuesto de la fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que Q es un grupo de fórmula -CH2- o -(CH2)2-, Y es un grupo alquilo C1-6 inferior y CO2R es un grupo carboxilo protegido, o una sal del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Q es un grupo de la fórmula -CH2-, Y es grupo etilo y CO2R es un grupo etoxicarbonilo.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que Q es un grupo de fórmula -CH2- o -(CH2)2-, Y es un grupo alquilo C1-6 inferior y CO2R es un grupo carboxilo protegido, o una sal del mismo, el cual comprende acoplar un compuesto de la fórmula (VI):
**(Ver fórmula)**
en la que Z es un grupo saliente, R1NH es un grupo amino protegido y CO2R es el mismo como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
en la que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, retirar el grupo protector amino y, si es necesario, seguido de la conversión del compuesto resultante en una sal.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Q es un grupo de la fórmula -CH2-, Y es un grupo 10 etilo y CO2R es un grupo etoxicarbonilo.
12. Un compuesto de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
en la que Q es un grupo de la fórmula -CH2- o -(CH2)2- e Y es un grupo alquilo C1-6 inferior.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Q es un grupo de la fórmula -CH2- e Y es un 15 grupo etilo.
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