SINTESIS DIRECTA DE SALES CUATERNARIAS DE FENANTRIDINIO.

Procedimiento util para la preparacion de sales cuaternarias de fenantridinio de formula general (I):

**(Fórmula)** en la que: - como minimo uno de los grupos R3 y R8 representa un grupo nitro (NO2), - R5 representa un grupo metilo o etilo, - R6 representa un grupo arilo o heteroarilo de C5 a C12, condensado o no, y que puede incorporar uno o mas heteroatomos y, - X- representa un anion halogenuro o hidrogenosulfato o la base conjugada de un acido mineral caracterizado porque comprende la reaccion de, como minimo, un derivado halogenoaromatico de formula (II): **(Fórmula)** en la que R8 y R6 son tal como se han definido anteriormente y X representa un atomo de halogeno con, como minimo, un derivado fenilboronico de formula (III): **(Fórmula)** en la que: - R3 y R5 son tal como se han definido anteriormente y, - los dos grupos R representan un atomo de hidrogeno o representan juntos un radical ciclico de formula: **(Fórmula)** en la que: - n y n' representan, independientemente uno de otro, un numero entero comprendido entre 0 y 4, y - R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, en medio basico y en presencia de una cantidad eficaz de un catalizador de paladio, y porque se recupera dicho producto de formula general (1)

La presente invención tiene por objeto principal una nueva vía de acceso a sales cuaternarias de fenantridinio y se refiere también a un procedimiento de preparación de intermedios de reacción de esta vía de síntesis.

Las sales cuaternarias de fenantridinio son intermedios de síntesis particularmente buscados en la medida en que, por un lado, representan precursores de medicamentos útiles en sanidad animal como tripanosomicidas y, por otro lado, ellas mismas son activas como derivados farmacéuticos contra la enfermedad del sueño. También se utilizan como medicamentos intercalantes de ADN y/o agentes antitumorales para el tratamiento de enfermedades parasitarias.

Las fenantridinas se sintetizan generalmente mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki entre un ácido borónico que contiene un grupo nitrógeno protegido en posición orto y un derivado halogenoarilo que contiene un grupo carbonilo en posición orto, seguida de una reacción de desprotección del nitrógeno y de una ciclación mediante deshidratación. Lamba y Tour (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11723) describen una reacción de Suzuki, que implica una anilina protegida por un grupo BOC y una cetona metilada, en la que un tratamiento ácido posterior provoca la pérdida del grupo BOC y una ciclación simultánea que conduce al producto deseado. Siddiqui y Snieckus (Tet. Lett. 1988, 29 (43), 5463) describen procedimientos similares utilizando aldehídos aromáticos y proporcionan ejemplos en los que un calentamiento prolongado conduce a la liberación del grupo BOC y a la formación de fenantridina debida a la elevada reactividad del grupo aldehído frente a la ciclodeshidratación. Watskins (J. Chem. Soc. 1952, 3059) demostró una cuaternización directa de derivados de fenantridina utilizando derivados de p-toluenosulfonato de alquilo, tal como tosilato de etilo o alquilos halogenados. Sin embargo, esta reacción da como resultado, muy a menudo, una descomposición autocatalítica del producto deseado o una deshidratación incompleta que produce una fenantridina hidratada. Ghosez (Can. J. Chem. 2001, 79, 1827) describe el acoplamiento de pirroles sustituidos por un halógeno y un aldehído con ácidos borónicos de anilina, seguido de una deshidratación que da derivados pirrolo-quinolinas.

Las sales cuaternarias de fenantridinio pueden representarse de la siguiente manera:

**(Ver fórmula)**

De manera general, estas sales cuaternarias de fenantridinio se obtienen mediante cuaternización de la fenantridina correspondiente. Sin embargo, esta vía de acceso convencional no es totalmente satisfactoria, concretamente por las siguientes razones:

En primer lugar, las fenantridinas son heterociclos poco reactivos en la reacción de cuaternización ya que, por un lado, su basicidad es reducida (pKa = 4,47) y, por otro lado, el volumen estérico de cualquier sustituyente adyacente al átomo de nitrógeno (R6) disminuye la reactividad nucleófila del heterociclo. Para superar este defecto de reactividad natural, se ha mostrado necesario realizar las cuaternizaciones de derivados de la fenantridina a temperatura elevada e incluso, en caso necesario, a presión. De este modo, en el caso de la metilación, la reacción de la fenantridina con yoduro de metilo (PE-41ºC), se realiza a 110ºC. Para los derivados alquilados de la fenantridina, las cinéticas realizadas con yoduro de metilo se realizan a 60-95ºC en ampollas selladas.

Esta dificultad se acentúa, por otro lado, en el caso de derivados de la fenantridina cuya reactividad nucleófila esté disminuida (como para todos los demás compuestos azaaromáticos), por la presencia de grupos electroatractores tales como los grupos nitro. Por esta razón, la fenantridina que porta un grupo metanitrofenilo en R6 es cuaternizada por el sulfato de metilo a nitrobenceno a 150ºC. Del mismo modo, la fenantridina que porta dos grupos nitro en R3 y R8 y un grupo paracianofenilo en R6 necesita una temperatura de 180ºC para ser cuaternizada por el sulfato de metilo.

Finalmente, esta dificultad para cuaternizar los derivados de la fenantridina es significativamente mayor en el caso de las alquilaciones que pretenden introducir otros grupos alquilados más voluminosos que el grupo metilo y, en particular, el grupo etilo que representa el grupo R5 y que permite conseguir los derivados homidio e isometamidio.

En efecto, si bien las cuaternizaciones son ralentizadas por el efecto reductor (atractor) de algunos sustituyentes (que disminuyen la basicidad del heterociclo) y el efecto estérico de los sustituyentes R6 en orto (que impiden la aproximación del reactivo de alquilación), también lo son debido al efecto estérico del reactivo de alquilación. Por esta razón, para introducir el grupo etilo, los halogenuros de etilo, cloruro, bromuro y yoduro de etilo, necesitan trabajar bajo presión.

Por consiguiente, sería particularmente ventajoso disponer de una nueva vía de acceso a las sales cuaternarias de fenantridinio que permita, por un lado, prescindir de esta operación de cuaternización cuya realización se muestra difícil y peligrosa y, por otro lado, obtener sales de fenantridinio difícilmente sintetizables en la actualidad por la vía convencional, por razones de volumen estérico y/o de reactividad desfavorables. Este es especialmente el caso de las sales de fenantridinio, que portan grupos nitro y que son intermedios de síntesis de tripanosomicidas, como los derivados homidio, dimidio o

objeto principal un procedimiento útil para la preparación de sales cuaternarias de fenantridinio de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: -como mínimo uno de los grupos R3 y R8 representa un grupo

caracterizado porque comprende la reacción de, como mínimo, un derivado halogenoaromático de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R8 y R6 son tal como se han definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno con, como mínimo, un derivado fenilborónico de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que: -R3 y R5 son tal como se han definido anteriormente y, -los dos grupos R representan un átomo de hidrógeno o

representan juntos un radical cíclico de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que:

- n y n' representan, independientemente uno de otro, un número entero comprendido entre 0 y 4 y R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, un átomo de

hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a

C5, en medio básico y en presencia de una cantidad eficaz de un catalizador de paladio; y porque se recupera dicho producto de fórmula general I.

Los inventores demostraron de este modo que era posible acceder eficazmente a las sales cuaternarias de fenantridinio reproduciendo la reacción llamada de SUZUKI sobre sustratos de fórmula general II. La presencia de un radical alquilo a nivel del átomo de nitrógeno que representa la función amina permite ventajosamente estabilizar esta función amina durante la reacción

de condensación. De manera inesperada, la eliminación de este grupo no se observa durante la reacción de condensación que, en este caso, conduce ventajosamente a la formación de la sal cuaternaria de fenantridinio.

En los compuestos de fórmula general (I), el conjunto de los grupos puede sustituirse y las cadenas alquilo interrumpirse por un heteroátomo como nitrógeno, azufre y/o oxígeno.

Como mínimo uno de los grupos R3 y R8 y, preferentemente, los dos grupos representan un grupo nitro.

En lo que concierne a R5, éste representa un grupo metilo o etilo.

En cuanto a R6, se trata, preferentemente, de un grupo fenilo.

Según una realización preferente, se combinan, como mínimo, 1 equivalente de compuesto (II) con 0,8 a 1,5 y preferentemente aproximadamente 1,2 equivalentes del compuesto (III).

Puede utilizarse una gran variedad de catalizadores a base de Paladio (o) o de precursores de éstos en el marco de la presente invención. Como catalizador, es...

1. Procedimiento útil para la preparación de sales cuaternarias de fenantridinio de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: -como mínimo uno de los grupos R3 y R8 representa un grupo

caracterizado porque comprende la reacción de, como mínimo, un derivado halogenoaromático de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R8 y R6 son tal como se han definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno con, como mínimo, un derivado fenilborónico de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que: -R3 y R5 son tal como se han definido anteriormente y, -los dos grupos R representan un átomo de hidrógeno o

representan juntos un radical cíclico de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que:

- n y n' representan, independientemente uno de otro, un número entero comprendido entre 0 y 4, y

- R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5,

en medio básico y en presencia de una cantidad eficaz de un catalizador de paladio, y porque se recupera dicho producto de fórmula general (1).

2. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R6 representa un grupo fenilo.

3. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se reúnen, como mínimo, un equivalente del compuesto de fórmula (II) con de 0,8 a 1,5 de compuesto de fórmula (III).

4. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador es a base de paladio (o).

5. Procedimiento, según la reivindicación 4, caracterizado porque el catalizador a base de paladio (o) es Pd(PPh3)4.

6. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base se selecciona entre hidróxidos alcalinos, carbonatos e hidrogenocarbonatos, alcoholatos, fosfatos y bases nitrogenadas alifáticas o ciclónicas.

7. Procedimiento, según la reivindicación 6, caracterizado porque la base es Cs2CO3, Et3N ó Bu3N.

8. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura superior a 60ºC.

9. Procedimiento, según cualquiera de las

reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende: -la mezcla de los compuestos de fórmulas generales (II) y

(III) en un disolvente, -la adición a dicha mezcla de la base y del catalizador, -el calentamiento del conjunto del medio de reacción a una

temperatura superior a 60ºC y, -la recuperación del compuesto de fórmula general (I), mediante acidificación de dicho medio de reacción.

10. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, útil para la preparación de la sal de 3,8-dinitro-5-etil-6-fenilfenantridinio.

11. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado fenilborónico de fórmula (III) se prepara a partir de un compuesto de fórmula general (VI):

**(Ver fórmula)**

en la que X1 representa un átomo de halógeno, preparándose dicho compuesto de fórmula general (VI) mediante nitración de un compuesto de fórmula general (VII):

**(Ver fórmula)**

con X1 tal como se ha definido anteriormente, realizándose dicha nitración en anhídrido acético o un disolvente análogo.

12. Procedimiento, según la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (VI) se obtiene con una regioselectividad superior a, como mínimo, el 95%.

13. Procedimiento, según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque la preparación del derivado fenilborónico de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula general (VI) comprende:

- una hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) con H2 que permite realizar simultáneamente la reducción de la función nitro a función amino y una deshalogenación para obtener un compuesto de fórmula general (V):

**(Ver fórmula)**

- una monoalquilación a nivel del nitrógeno del compuesto de fórmula (V) para dar ácido 2-alquilfenilborónico de fórmula general (IV):

**(Ver fórmula)**

en la que R5 es tal como se ha definido anteriormente, y

- una nitración del compuesto de fórmula (IV) con la mezcla de ácido nítrico/ácido sulfúrico a 0-5ºC para obtener el derivado fenilborónico de fórmula (III).

14. Procedimiento, según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque la preparación del derivado fenilborónico de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula general (VI) comprende:

- una hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) con H2 que permite realizar simultáneamente la reducción de la función nitro a función amino y una deshalogenación para obtener un compuesto de fórmula general (V):

**(Ver fórmula)**

- una reacción del compuesto de fórmula (V) con 2,2-dimetil1,3-propanodiol en THF para dar 5,5-dimetil-2(2aminofenil)-1,3,2-dioxaborinano de fórmula (V'):

**(Ver fórmula)**

- una monoalquilación a nivel del nitrógeno del compuesto de

fórmula (V') para dar 5,5-dimetil-2(2-alquilaminofenil)1,3,2-dioxaborinano, y

- una nitración del 5,5-dimetil-2(2-alquilaminofenil)-1,3,2dioxaborinano con la mezcla de ácido nítrico/ácido sulfúrico a 0-5ºC para obtener el derivado fenilborónico de fórmula (III).

15. Compuesto de fórmula general (VI), caracterizado porque dicho compuesto se prepara mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.

16. Compuesto, según la reivindicación 15, caracterizado porque se trata de ácido 5-cloro-2nitrofenilborónico.