PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE ORGANO-OXAZABOROLIDINAS.

Procedimiento para la preparación de órgano-oxazaborolidinas de la estructura general (6) que comprende las etapas de a) reaccionar un 1,

2-aminoalcohol de fórmula (5) HNR 4 -CR 5 R 6 CR 7 R 8 -OH (5) en donde R 4 a R 8 es hidrógeno, alquilo C1-C20, arilo C6-C14, aralquilo C7-C24, alcarilo C7-C24, alquilo C1-C20 sustituido o los dos grupos R 4 y R 5 juntos son un grupo divalente seleccionado del grupo consistente en -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- para formar con la mitad - NH-CR 6 una estructura cíclica, con un dialcoxiorganoborano (3) de fórmula R 1 -B(OR 2 )2 en donde R 1 es alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, aralquilo C7-C24, alcarilo C7-C24, alquenilo C2-C20, cicloalquenilo C5-C15, alquinilo C2-C20, CH2SiMe3, alquilo C1-C20 sustituido y R 2 es alquilo C1-C20, o los dos grupos R 2 en el compuesto (3) junto con la mitad -BO2- forman una estructura cíclica de fórmula con el grupo divalente R 3 seleccionado del grupo consistente en -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)6-, orto-C6H4 u orto-C6H3 alquilo y b) calentar la mezcla de reacción para completar la reacción de cierre de anillo y separar por destilación el alcohol formado

Campo de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de catalizadores de órgano-oxazaborolidina (órgano-CBS) y a un método de uso de dialcoxiorganoboranos para la preparación de catalizadores de órgano-CBS. 5

Antecedentes de la invención

Los dialcoxiorganoboranos son reactivos versátiles para síntesis orgánicas y han sido utilizados, por ejemplo, en campos tan diversos como en la síntesis de antibióticos, insecticidas y órganoborohidruros. Los dialcoximetilboranos se pueden emplear potencialmente para la síntesis de oxazaborolidinas quirales metil-sustituidas (conocidas como MeCBS de acuerdo con Corey, Bakshi y Shibata, véase Corey, E.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1986-2012 10 (1998)), que son potentes catalizadores enantioselectivos para reducciones de acetonas. Otro uso potencial de los dialcoxiorganoboranos se encuentra en las reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki para introducir un grupo orgánico en una molécula bajo formación de un nuevo enlace C-C (Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev. 95, 2457-2483 (1995)).

La US 5.463.131 describe la preparación de dialcoxialquilboranos por reacción de dialquilboratos en exceso con 15 diborano en presencia de una olefina, por ejemplo:

4 B(OR)3 + B2H6 + 6 C2H4 ---- 6 Et-B(OR)2 (R es alquilo)

Como es lógico, los dialcoximetilboranos no pueden ser preparados mediante ese método.

Otro método para la preparación de dialcoxialquilboranos comprende la esterificación de ácidos alquilborónicos (Brown, H.C. et al., Organometallics 2(10), 1311-1316 (1983), Brown, H.C. et al., Organometallics 2(10), 1316-1319 20 (1983)) o trialquilboroxinas (Dahlhoff, W.V. et al., Liebigs Ann. Chem. 8, 807-810 (1990) con un alcohol adecuado.

R-B(OH)2 + 2 R'OH ---- R-B(OR')2 + 2 H2O

(R-BO)3 + 6 R'OH ---- 3 R-B(OR')2 + 3 H2O (R, R' es alquilo)

La US 5.264.585 describe la preparación de catalizadores de órgano-CBS por vía de la reacción de un aminoalcohol adecuado con una boroxina. En WO 02/22623 se describe la síntesis de catalizadores de órgano-CBS por vía de la 25 reacción de un aminoalcohol con una boroxina con un ácido borónico. En estas reacciones se genera agua, lo cual perturba muy frecuentemente la aplicación adicional del producto, incluso en el caso de que solo permanezcan trazas de agua.

El agua es especialmente perjudicial para la función de los catalizadores de alquil-CBS, que pueden prepararse a partir de dialcoxialquilboranos. Por este motivo, Corey propuso el uso de bis(trifluoretoxi)alquilboranos para la 30 síntesis de derivados de etil- y n-butil-CBS, para evitar la formación de agua como un subproducto (Corey, E.J. et al., Tetrahedron Lett. 33(29), 4141-4144 (1992)). También se ha descrito el uso de bis(dialquilamino)alquilboranos para la síntesis de catalizadores de alquil-CBS (Chavant, P.Y. et al., J. Organomet. Chem. 455, 37-46 (1993), pero estos son reactivos muy costosos.

Un objeto de la presente invención consistió en proporcionar un procedimiento para la producción de catalizadores 35 de órgano-oxazaborolidina (órgano-CBS) empleando dialcoxiorganoboranos. Durante el procedimiento deberá evitarse la formación de agua u otros subproductos, que podrían dificultar su manipulación o separación.

Resumen de la invención

En consecuencia, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de dialcoxiorganoboranos de fórmula R1-B(OR2)2, que comprende la etapa de reaccionar una triorganoboroxina de 40 fórmula (R1-BO)3 con un trialquilborato de fórmula B(OR2)3 (en donde R1 y R2 se definen más adelante). Además, se describen procedimientos mejorados para la preparación de catalizadores de órgano-CBS empleando dialcoxiorganoboranos como material de partida y de trialcoxiboroxinas. Por otro lado, se proporcionan nuevos métodos de uso de dialcoxiorganoboranos para la preparación de catalizadores de órgano-CBS y en las reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki. 45

Descripción detallada de la invención

El procedimiento para la síntesis de los dialcoxiorganoboranos (3) de fórmula R1-B(OR2)2 implica una reacción de transesterificación entre una triorganoboroxina (1) de fórmula (R1BO)3 y un trialquilborato (2) de fórmula B(OR2)3,

en donde

R1 es alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, aralquilo C7-C24, alcarilo C7-C24, alquenilo C2-C20, cicloalquenilo 5 C5-C15, alquinilo C2-C20, CH2SiMe3, alquilo C1-C20 sustituido y

R2 es alquilo C1-C20,

o dos grupos R2 en los compuestos 2 o 3 junto con la mitad -BO2- forman una estructura cíclica de fórmula

con el grupo divalente R3 seleccionado del grupo consistente en -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2-, -10 CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)6-, orto-C6H4 u orto-C6H3 alquilo.

Al ser R3 un grupo divalente como se ha definido anteriormente, los trialquilboratos (2) pueden tener la siguiente estructura dinuclear:

Los dialcoxiorganoboranos resultantes (3) pueden tener la siguiente estructura cíclica: 15

Derivados preferidos preparados por el procedimiento de acuerdo con la presente invención son dialcoxiorganoboranos (3) de fórmula R1-B(OR2)2 en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo y R2 es isopropilo o n-butilo.

La reacción se efectúa preferentemente bajo exclusión de aire y humedad. El dialcoxiorganoborano (3) se separa 20 preferentemente de la mezcla de reacción por destilación. La reacción se efectúa preferentemente en presencia de al menos un disolvente no coordinativo. Se puede emplear cualquier disolvente no coordinativo o mezclas de los mismos, con preferencia con un punto de ebullición diferente (mayor o menor) de aquel del dialcoxiorganoborano (3) preparado, con el fin de facilitar su separación sencilla del producto. Por ejemplo se puede emplear una mezcla de dos disolventes que tienen puntos de ebullición por debajo del punto de ebullición del compuesto (3). También es 25 posible, por ejemplo, emplear una mezcla de dos disolventes que tienen puntos de ebullición mayores que el del compuesto (3), mientras que también puede ser ventajoso utilizar una mezcla de disolventes que tienen puntos de ebullición por debajo y por encima del punto de ebullición del dialcoxiorganoborano (3) a preparar. En la mayoría de los casos, solo se utilizará un disolvente. Ejemplos son tetrahidrofurano (THF), dietiléter, terc-butilmetiléter, hexano, pentano, tolueno o benceno, con preferencia THF o tolueno. 30

El intervalo de temperatura para la síntesis es de -20 C a +120º C, con preferencia de 0º C a 60º C, más preferentemente a temperatura ambiente aproximadamente, tal como 20 a 30º C. La síntesis se efectúa generalmente a una presión de 0,1 bares a 5 bares, con preferencia a presión normal. El aislamiento por destilación de los productos se puede efectuar a una presión de 0,01 bares a 1 bar, con preferencia a presión normal.

La relación molar de la diorganoboroxina 1 al alquilborato 2 puede variar en un amplio intervalo. Sin embargo, es preferible que la relación molar se encuentre en el intervalo de aproximadamente 1:2 a 1:4, con preferencia en el intervalo de aproximadamente 1:3.

Además, cuando R1 es metilo, la trimetilboroxina (1a) se puede preparar en una etapa previa in situ seguido por la reacción de (1a) con un trialquilborato (2) de fórmula B(OR2)3, preferentemente en el mismo reactor. En este caso, 5 se hace reaccionar diborano gaseoso con monóxido de carbono parar proporcionar un compuesto (1a) deseado de fórmula (H3C-BO)3 en solución THF (Esquema 1, Brown, H.C. Organometallics 4, 816 (1984), Rathke, M.W.; Brown, H.C. J. Am. Chem. Soc. 88, 2606 (1966)).

Esquema 1 10

Otro procedimiento para la preparación de un dialcoximetilborano (3a) de fórmula H3C-B(OR2)2, comprende las etapas de:

a) reaccionar diborano con monóxido de carbono en un disolvente para formar la trimetilboroxina 1a de fórmula (H3C-BO)3,

b) reaccionar la trimetilboroxina (1a) con un trialquilborato (2) de fórmula B(OR2)3, y 15

c) separar el diacoximetilborano de la mezcla de reacción por destilación,

en donde R2 es alquilo... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de órgano-oxazaborolidinas de la estructura general (6)

que comprende las etapas de 5

a) reaccionar un 1,2-aminoalcohol de fórmula (5)

HNR4-CR5R6CR7R8-OH (5)

en donde

R4 a R8 es hidrógeno, alquilo C1-C20, arilo C6-C14, aralquilo C7-C24, alcarilo C7-C24, alquilo C1-C20 sustituido o los dos grupos R4 y R5 juntos son un grupo divalente seleccionado del grupo consistente en -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -10 CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- para formar con la mitad -NH-CR6 una estructura cíclica,

con un dialcoxiorganoborano (3) de fórmula R1-B(OR2)2 en donde

R1 es alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, aralquilo C7-C24, alcarilo C7-C24, alquenilo C2-C20, cicloalquenilo C5-C15, alquinilo C2-C20, CH2SiMe3, alquilo C1-C20 sustituido y 15

R2 es alquilo C1-C20,

o los dos grupos R2 en el compuesto (3) junto con la mitad -BO2- forman una estructura cíclica de fórmula

con el grupo divalente R3 seleccionado del grupo consistente en -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)6-, orto-C6H4 u orto-C6H3 alquilo y 20 b) calentar la mezcla de reacción para completar la reacción de cierre de anillo y separar por destilación el alcohol formado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el 1,2-aminoalcohol (5) es quiral.