FORMAS DE DOSIFICACION ORAL SOLIDAS QUE COMPRENDEN VALSARTAN E HIDROCLOROTIAZIDA.

Un procedimiento para formar una forma de dosificación oral sólida que comprende

a) un agente activo que comprende una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de hidroclorotiazida (HCTZ),

y

b) aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión,

que comprende las etapas de

i) triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables,

ii) someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido,

iii) convertir el comprimido en un granulado, y

iv) comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida

Formas de dosificación oral sólidas que comprenden valsartán e hidroclorotiazida.

La presente invención se refiere a un procedimiento para formar formas de dosificación oral sólidas que contienen valsartán e hidroclorotiazida (HCTZ).

Se sabe que el antagonista del receptor de angiotensina II - valsartán - es eficaz en el tratamiento del fallo cardíaco congestivo y para reducir la presión sanguínea independientemente de la edad, el sexo o la raza y también es bien tolerado. También se conoce su combinación con HCTZ para el tratamiento de la hipertensión.

La administración oral de tales agentes farmacéuticos como tabletas o cápsulas tiene ciertas ventajas sobre la administración parenteral, tal como i.v. o i.m.: Se considera que las enfermedades que requieren tratamiento con formulaciones inyectables dolorosas son más graves que las afecciones que pueden tratarse con formas de dosificación oral. Sin embargo, se cree que la principal ventaja de las formulaciones orales es su idoneidad para la autoadministración mientras que las formulaciones parenterales tienen que ser administradas en la mayoría de los casos por un facultativo o personal paramédico.

Sin embargo, el valsartán es difícil de formular y hasta ahora no ha sido posible elaborar formulaciones orales en la forma de tabletas de un modo fiable y sólido.

Las cápsulas no son deseables ya que deben usarse cápsulas grandes para alojar cantidades eficaces de agente activo que, en el caso del valsartán, es de baja densidad y por lo tanto bastante voluminoso.

Fujimura et ál., Chemical Abstracts, 1996, vol. 124, extracto nº 220073, describen un efecto antihipertensivo de una combinación de valsartán e hidroclorotiazida, nifedipina o propranolol en ratas espontáneamente hipertensas.

WO 95/24901 A1 describe que el valsartán y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden usarse para el tratamiento terapéutico de la nefropatía diabética.

US 5 399 578 se refiere a una clase genérica de compuestos que cubre el valsartán como un ejemplo de la misma.

GB 2 227 172 A trata de una composición farmacéutica para tratar hipertensión de media a moderada, que comprende benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable de benazepril y una tiazida diurética, p. ej. hidroclorotiazida.

Se ha encontrado ahora una forma de dosificación oral que contiene valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con HCTZ que puede producirse de acuerdo con un procedimiento fiable y sólido, forma de dosificación oral sólida que es pequeña con relación a la cantidad de agente activo usada. Dichas formas de dosificación oral sólidas son más pequeñas, para una cantidad dada de agente activo, que cualesquiera formulaciones conocidas de este tipo de sustancia activa.

De acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para formar una forma de dosificación oral sólida que comprende

Preferiblemente, el agente activo está presente en una cantidad de más de 35% en peso, preferiblemente más de 50% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación oral sólida. En particular, la cantidad de agente activo puede estar presente en una cantidad de 45 a 65% en peso, p. ej. de 57 a 62% en peso.

Las formas de dosificación oral sólidas de acuerdo con la invención proporcionan la administración de la sustancia activa en una forma oral menor de lo que era posible hasta ahora para una dosis unitaria dada de agente activo. Además, las formas de dosificación oral obtenidas son estables tanto para el procedimiento de producción como durante el almacenamiento, p. ej. durante 2 años en un envase convencional, p. ej. blísteres de aluminio sellados.

Por cantidad eficaz se entiende la cantidad de agente activo que detiene o reduce el avance de la afección que se está tratando o que de otro modo cura completamente o parcialmente o actúa paliativamente sobre la afección. Tal cantidad puede ser determinada fácilmente por un experto en la especialidad mediante experimentación habitual y sin un trabajo excesivo.

El agente activo valsartán es particularmente adecuado para la combinación con HCTZ.

Realizaciones preferidas del procedimiento se indican en las subreivindicaciones 2 a 8 y posteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con esto, se proporciona una forma de dosificación oral sólida como la descrita anteriormente en la presente memoria, que contiene HCTZ como un componente del agente activo, que se produce de acuerdo con un procedimiento como el presentado en una de las reivindicaciones 1 a 8.

Se ha encontrado que el valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado en un intervalo de dosis de aproximadamente 10 a 250 mg con hidroclorotiazida en un intervalo de dosis de aproximadamente 6 a 60 mg, es adecuado para el tratamiento más eficaz de la hipertensión. Con estos intervalos de dosis de los agentes activos combinados, se encuentra que el valsartán tiene una mayor eficacia para reducir la presión sanguínea elevada hasta niveles normales de la que tendría si se usara en el mismo intervalo de dosis en monoterapia. Por otra parte, cuando se está administrando hidroclorotiazida en combinación con valsartán, el agente diurético es más eficaz en comparación con la monoterapia en el intervalo de dosis indicado. Particularmente adecuado es un intervalo de dosis de aproximadamente 50 y 100 mg de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de aproximadamente 10 a 30 mg de hidroclorotiazida. Se prefiere más una dosis unitaria de aproximadamente 80 mg de valsartán y 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida y 160 mg de valsartán y 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida. La relación en peso de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a hidroclorotiazida es de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 42:1, más preferiblemente de 2:1 a 13:1, lo más preferiblemente de 2:1 a 10:1.

La presente invención se refiere particularmente a una forma de dosificación oral sólida como la producida por los procedimientos de la invención, que contiene como el agente activo a)

Una realización especialmente preferida de la invención es una forma de dosificación oral sólida como la producida por los procedimientos de la invención, que contiene como el agente activo a)

La preparación de valsartán se describe en la memoria descriptiva de patente de EE. UU. nº 5 399 578. Una sal farmacéuticamente aceptable de valsartán puede prepararse de un modo conocido de por sí. Así, por ejemplo, se obtienen sales de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido o un agente de intercambio iónico adecuado. Tales sales pueden convertirse...

1. Un procedimiento para formar una forma de dosificación oral sólida que comprende

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida comprende el agente activo en una cantidad de más de 35% en peso, preferiblemente en una cantidad que varía de 45 a 65% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación oral sólida.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 a 250 mg de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una dosis unitaria de aproximadamente 6 a 60 mg de HCTZ.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida comprende una dosis unitaria de aproximadamente 80 mg de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una dosis unitaria de 12,5 mg o 25 mg de HCTZ.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida comprende una dosis unitaria de aproximadamente 160 mg de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una dosis unitaria de 12,5 mg o 25 mg de HCTZ.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida comprende de 10 a 30% en peso de celulosa microcristalina.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida comprende un desintegrante en una cantidad de 2 a 20% en peso.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el comprimido se forma bajo una fuerza de compactación de al menos 25 kN y la forma de dosificación oral contiene un agente activo que consiste en 160 mg de valsartán y 12,5 mg de HCTZ.

9. Una forma de dosificación oral sólida producida de acuerdo con un método como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Uso de valsartán para la preparación de una forma de dosificación oral sólida para tratar la hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, renovascular, diabético, sistólico aislado u otro tipo secundario), el fallo cardíaco congestivo, la angina (ya sea estable o inestable), el infarto de miocardio, la arterosclerosis, la nefropatía diabética, la miopatía cardíaca diabética, la insuficiencia renal, la enfermedad vascular periférica, la hipertrofia ventricular izquierda, la disfunción cognitiva (tal como alzheimer) y la apoplejía, en el que la preparación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.