ETERES DE AZA-BICICLOALQUILO Y SU USO COMO AGONISTA DE ALFA7-NACHR.
Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/009772.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: HURTH,KONSTANZE, FEUERBACH,DOMINIK, RITCHIE,TIMOTHY JOHN NOVARTIS INST. MED. SC.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D453/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.
- C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
Clasificación PCT:
- A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D453/02 C07D 453/00 […] › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.
- C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.
Clasificación antigua:
- A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D209/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo.
- C07D453/02 C07D 453/00 […] › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.
- C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.
Fragmento de la descripción:
Éteres de aza-bicicloalquilo y su uso como agonistas de a7-nAChR.
La presente invención se relaciona con derivados 1-aza-bicicloalquilo, con procesos para su producción, su uso como farmacéuticos y con composiciones que los comprenden.
Más particularmente la presente invención suministra en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I
en donde
X es CH2 o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
R es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e Isobenzofuranilo, que en cada caso puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, formilo, acetilo, alcoxicarbonilo C1-C3 N,N-di-(alquilo C1-C3)carbamoilo, fenilo, fenoxi, metilendioxi, etilendioxi; o
alquilo C1-C4 alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C4, cuyos radicales en sí mismos pueden ser no sustituidos o mono-, di o trisustituidos por halógeno
o un derivado aza-bicicloalquilo seleccionado de
(racémico)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,45)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(4-clorofenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-[6-(2-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,5-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2-2]octano, (R)-3-[6-(1-isobenzofuranilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-etil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-OCH2O-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-difluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-isopropil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-n-propil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(indan-5-il)-pirida-zin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(6-tetralinil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-benzotienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-[6-(1-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base.
Preferiblemente, los residuos arilo C3-C10 y heteroarilo C3-C10 como se utilizan aquí se sustituyen opcionalmente por uno o hasta tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br, I; CN; alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo o propilo, cuyo radical en sí mismo puede ser no sustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo; alcoxi C1-C4, cuyo radical en sí mismo se puede sustituir o no sustituir por halógeno, por ejemplo trifluorometoxi; o cuyos sustituyentes se pueden condensar a un benzo[1,3]dioxol o 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina
Ejemplos de residuos arilo C5-C10 o heteroarilo C6-C10 como se mencionó anteriormente incluyen fenilo, naftilo, indanilo, tetralinilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e isobenzofuranilo.
Las sales de adición ácida son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Para propósito de purificación y aislamiento también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean solo sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando se pueda aplicar en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto éstos son preferidos.
En una cuenta de los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas que incluyen las mezclas racémicas que son parte de la presente invención.
En la formula I los siguientes significados se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o subcombinación, si aplica:
(a) X es CH2;
(c) Y es
(d) R es 1-isobenzofuranilo o fenilo sustituido o no sustituido, por ejemplo monosustituido por un cloro o flúor en la posición 2, 3 o 4, CF3 en la posición 2 o 3, metoxi en la posición 2; trifluorometoxi en la posición 3; benzo[1,3]-dioxol; 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxino ciano; o disustituido, por ejemplo mediante un flúor en la posición 2 y 5, 3 y 5 o cloro en la posición 2 y flúor en la posición 6.
Más preferidos son aquellos derivados de aza-bicicloalquilo de la fórmula I en donde
X es CH2 o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
y
R es
(a) fenilo que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, metilendioxi, alquilo C1-C4 que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o alcoxi C1-C4, que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno,
(b) naftilo, indanilo, tetralinilo o
(c) furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienil o tienilo, en forma de sal de adición ácida o base.
Aún más preferidos son aquellos derivativos aza-bicicloalquilo de fórmula I en donde
X es CH2 o un enlace sencillo
Y es un grupo de la fórmula
y
R es
(a) fenilo que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, metilendioxi, alquilo C1-C4 que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o alcoxi C1-C4, que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno,
(b) naftilo, o
(c) furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo,...
Reivindicaciones:
1. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I
en donde
X es CH2 o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
R es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e isobenzofuranilo, que en cada caso puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, formilo, acetilo, alcoxicarbonilo C1-C3, N,N-di-(alquilo C1-C3) carbamoilo, fenilo, fenoxi, metilendioxi, etilendioxi; o alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C4, cuyos radicales en sí mismos pueden ser no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos por halógeno;
o un derivado aza-bicicloalquilo seleccionado de (racémico)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(4-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-[6-(2-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,5-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(1-isobenzofuranilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-etil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2 octano, (R)-3-[6-(3,4-OCH2O-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-difluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octa-no, (R)-3-[6-(4-isopropil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-n-propil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2] &newline;octano, (R)-3-[6-(indan-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(6-tetralinil)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-benzotienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-[6-(1-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base.
2. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
X es CH2 o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
R es
3. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de (racémico)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (S)-3-(5-fenilopirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(2-fluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémi-co)-3-(5-(3,4-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(2,4-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3,5-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3-ciano-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3-trfluoro-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-benzo[1.3]dioxol-5-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3,5-bis-trifluorometilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(3-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-tiofen-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-naftalen-1-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(4-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-benzofuran-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-tiofen-3-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-naftalen-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,3-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,3-difluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(2-metoxi-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,6-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(3-fluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-furan-3-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-furan-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,5-difluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,5-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-ilo- xi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-trifluorometilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-o-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-m-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-p-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(5-fluoro-2-metoxi-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(3,4-dimetil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-cloro-4-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano y (R)-3-(5-(2-cloro-5-metilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base.
4. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
5. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-p-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
6. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
7. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-(3,4-dimetilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
8. un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
X es CH2;
Y es un grupo de la fórmula
R es fenilo que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, metilendioxi, alquilo C1-C4 que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o alcoxi C1-C4, que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o 1-isobenzofuranilo, en forma de sal de adición ácida o base.
9. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-fenilo-piridin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-fenilo-piridin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-fenilo-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(3-trifluorometilfenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2-cloro-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-tiofen-2-il)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-o-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-m-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2,3-dimetil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(4-etil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-(6-(1-naftil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2-naftil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-(6-(2-cloro-5-metil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base libre.
10. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
11. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(6-fenilo-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
12. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(6-(3,4-dimetilfenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
13. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de (racémico)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(4-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-[6-(2-metoxifenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-trfluorometil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-azabiciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-clorofeni-lo)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,5-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(1-isobenzofuranilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-etil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-OCH2O-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-difluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-isopropil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octa-no, (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-pirida-zin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(indan-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(6-tetralinil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-benzotienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-[6-(1-naftil)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base libre.
14. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
15. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
16. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
17. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
18. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
19. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, para uso como un farmacéutico.
20. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, para uso en la prevención y tratamiento de trastornos sicóticos y neurodegenerativos.
21. Una composición farmacéutica que comprende un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, en asociación con un portador farmacéutico o diluyente.
22. El uso de un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos sicóticos y neurodegenerativos.
23. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre y una segunda sustancia de fármaco.
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