DERIVADOS 4-FENILPIPERIDINA COMO INHIBIDORES DE RENINA.
1. Un compuesto de la Fórmula **(Ver fórmula)** en donde R1 es -CH2-X,
-O-X o -S(O)0-2-X; o R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W en el que m, n y q son independientemente cero o un entero de 1 a 5; p es cero o 1; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o R9 y R10 combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros; Z es un enlace; o Z es O, S(O)0-2, o -NR11- en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero; W es arilo o heterociclilo; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-7; L es un enlace; o L es -(CH2)s-O-(CH2)v- en la que s y v son independientemente cero o un entero de 1 a 3; o L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR12-, -NR12-, -NR13C(O)-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR12- en el que R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-7; R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o R3 es alquilo opcionalmente sustituido C1-7, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o R3 y R12 combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C1-7 o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o R5 y R6 combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o R5 y R6 combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o C-R5 y C-R6 se pueden reemplazar con nitrógeno; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo, alcanoilo, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y tetrazolilo: o R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2,-NR14, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0,2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14- CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2'': o C-R7 se pueden reemplazar con nitrógeno; Y es -(CH2)r-, -O-(CH2)r- o -(CH2)r-O- en el que R es cero o un entero de 1 a 3; Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04013410EP.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: EHRHARDT, CLAUS, SEDRANI, RICHARD, MAIBAUM, JURGEN KLAUS, DR., BREITENSTEIN, WERNER, DR., SELLNER,HOLGER, OSTERMANN,NILS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 19 de Agosto de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 3 ó 5.
- C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/10 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4418 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. ciproheptadina.
- A61K31/443 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
- A61K31/4436 A61K 31/00 […] › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
- A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61K31/444 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
- C07D211/42 C07D 211/00 […] › unidos en posición 3 ó 5.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/10 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Clasificación antigua:
- A61K31/4418 A61K 31/00 […] › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. ciproheptadina.
- A61K31/443 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
- A61K31/4436 A61K 31/00 […] › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
- A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61K31/444 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
- C07D211/42 C07D 211/00 […] › unidos en posición 3 ó 5.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/10 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Fragmento de la descripción:
Derivados 4-fenilpiperidina como inhibidores de renina.
La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula
en donde
R1 es -CH2-X, -O-X o -S(O)0-2-X; o
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que
R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W en el que
m, n y q son independientemente cero o un entero de 1 a 5;
p es cero o 1;
R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R9 y R10 combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)0-2, o
-NR11- en el que
R11 es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi inferior;
L es un enlace; o
L es -(CH2)s-O-(CH2)v- en el que
s y v son independientemente cero o un entero de 1 a 3; o
L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR12-, -NR12-, -NR13C(O)-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR12- en el que
R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o
R3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o
R3 y R12 combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros;
R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o arilo;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R5 y R5 combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R6 y R6 combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
C-R5 y C-R6 se pueden reemplazar con nitrógeno;
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, alcanoilo, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y tetrazolilo; o
R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2, -NR14-, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14-CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que
R14 es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R6 se ubica en la posición 2'; o
C-R7 se puede reemplazar con nitrógeno;
Y es -(CH2)r-, -O-(CH2)r- o -(CH2)r-O- en el que
r es cero o un entero de 1 a 3;
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" se refiere a alquilo C1-7 y el término "alcoxi inferior" se refiere a alquilo C1-7-O-.
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora en la renina de enzima natural. Así, los compuestos de la Fórmula (1) se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
Adelante se listan definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones aplican a los términos como ellos se utilizan a través de la especificación a menos que ellas se limiten de otra forma en casos específicos individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-7 átomos de carbono. Grupos alquilo no sustituidos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y similares.
El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente que tienen 1-7, preferiblemente 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos dos átomos de carbono y que contienen adicionalmente un enlace doble carbono a carbono en el punto de adhesión. Se prefieren los grupos que tienen 2-4 átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos dos átomos de carbono y que contienen adicionalmente un enlace triple carbono a carbono en el punto de adhesión. Se prefieren los grupos que tienen 2-4 átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2-5 átomos de carbono conectado por enlaces simples, por ejemplo, -(CH2)X-, en donde x es 2 a 5, que se puede interrumpir con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S(O)0-2 o -NR-, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, o el alquileno se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y similares.
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la Fórmula
en donde
R1 es -CH2-X, -O-X o -S(O)0-2-X; o
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y
X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W en el que
m, n y q son independientemente cero o un entero de 1 a 5;
p es cero o 1;
R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R9 y R10 combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)0-2, o -NR11- en el que
R11 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-7;
L es un enlace; o
L es -(CH2)s-O-(CH2)v- en la que s y v son independientemente cero o un entero de 1 a 3; o
L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR12-, -NR12-, -NR13C(O)-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR12- en el que R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-7;
R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o
R3 es alquilo opcionalmente sustituido C1-7, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o
R3 y R12 combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros;
R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C1-7 o arilo;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R5 y R6 combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R5 y R6 combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
C-R5 y C-R6 se pueden reemplazar con nitrógeno;
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo, alcanoilo, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y tetrazolilo: o
R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2,-NR14, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0.2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14-CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2': o
C-R7 se pueden reemplazar con nitrógeno; Y es -(CH2)r-, -O-(CH2)r- o -(CH2)r-O- en el que R es cero o un entero de 1 a 3;
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R1 es -CH2-X, -O-X o -S(O)0-2-X; o
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en la que R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y
X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)p-Z-(CH2)n-Z-(CH2)-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 a 5;
p es cero o 1;
q es cero;
R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R9 y R10 combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)0-2, o
-NR11- en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-7;
L es un enlace; o
L es -(CH2)s-O-(CH2)v- en el que
s y v son cero; o
L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR12-, -NR12-, -NR13C(O)-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR12- en el que
R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-7;
R3 es hidrógeno, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o
R3 es alquilo opcionalmente sustituido C1-7, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o
R3 y R12 combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros;
R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C1-7 o arilo;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R5 y R6 combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro, o
R5 y R6 combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, opcionalmente sustituido, alquilo C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2, -NR14-, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14-CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2';
Y es -(CH2)r- en el que
r es cero;
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5- a 6-miembros; o
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la Fórmula
en donde
R1, R2, L, R3, R4, R5, R6, R7 y Q tienen los significados como se define en la Reivindicación 2; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la Fórmula
en donde
R1, R2, L, R3, R4, R5, R6, R7 y Q tienen los significados como se define en la Reivindicación 2; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde
R1 es -CH2-X, -O-X o -S-X; o
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y
X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2; p es cero o 1;
R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R9 y R10 combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace: o
Z es O, S(O)0-2, o -NR11- en el que
R11 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R2 es hidrógeno, halógeno o hidroxi;
L es un enlace;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C1-7 o arilo;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2, -NR14-, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-Cl-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14-CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que
R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2';
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde
R1 es -CH2-X, -O-X o -S-X; o
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y
X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2;
p es cero o 1;
R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-7; o
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)0-2, o
-NR11- en el que
R11 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R2 es hidrógeno, halógeno o hidroxi;
L es un enlace;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R4 es hidrógeno;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2, -NR14-, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14-CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que
R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2';
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo piridilo o pirimidilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo tienilo, furilo, pirrolilo o indolilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 de la Fórmula
en donde
R1 es -CH2-X, -O-X o -S-X; o
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y
X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W en el que
m, n y p son independientemente cero o 1;
R9 es hidrógeno;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-7;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)0-2, o
-NR11- en el que
R11 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2, -NR14-, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14-CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que
R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2';
R15 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde
R1 es -O-X o -S-X; y
X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W en el que
m es 1;
n y p son cero;
Z es un enlace;
W es arilo o heterociclilo;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde
R3 es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde
W es arilo monocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde
p es 1;
R9 y R10 combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 de la Fórmula
en donde
R1 es -CH2-X, -O-X o -S-X; o
R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y
X es -(CH2)m-CR9R10-(CH2)n-Z-W en el que
m y n son 1;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)0-2, o
-NR11- en el que
R11 es hidrógeno o alquilo C1-7;
W es arilo o heterociclilo;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o
R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2, -NR14-, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14-CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que
R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2';
R15 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Un compuesto de la Reivindicación 15 en donde
R1 es -O-X o -S-X; y
X es -CH2-CR9R10-CH2-Z-W en el que
Z es un enlace;
W es arilo;
R3 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o un agente antihipertensivo.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 o 18 para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, para uso como medicamento.
21. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 a 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de renina.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de renina.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde la afección asociada con la actividad de renina se selecciona de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
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