DERIVADO DE QUINOLINA, SU UTILIZACION, SU PREPARACION Y MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN A ESTE.
Derivado de quinolina con la fórmula general A
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05013955EP.
Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: MULLERSTRASSE 178,13353 BERLIN.
Inventor/es: JAROCH, STEFAN, ZOPF, DIETER, SCHWEDE, WOLFGANG, BADER,BENJAMIN, HILLIG,ROMAN, TER LAAK,ANTONIUS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
- C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
Derivado de quinolina, su utilización, su preparación y medicamentos que contienen a éste.
El invento se refiere a determinados derivados de quinolina, a su preparación y a su utilización como agente inhibidor de proteína cinasas, en particular de receptores de Eph (erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence = secuencia amplificada del hepatoma productor de eritropoyetina) con el fin de realizar el tratamiento de diferentes enfermedades.
Las tirosina cinasas en proteínas catalizan la fosforilación de determinados radicales de tirosina específicos en diferentes proteínas. Tales reacciones de fosforilación tienen una cierta importancia en un gran número de procesos celulares, que están implicados en la regulación del crecimiento y en la diferenciación de células. Las tirosina cinasas en proteínas se subdividen en tirosina cinasas en receptores y en no receptores. La familia de las tirosina cinasas en receptores (RTKs) se compone de 58 cinasas (Manning G. y colaboradores 2002, Science 298, 1912-1934). Las RTKs poseen un dominio extracelular de fijación a ligandos, un dominio transmembranal y un dominio intracelular, que por regla general contiene la actividad de las tirosina cinasas. Las RTKs median en la transmisión de señales de estimuladores extracelulares, tales como p.ej. factores de crecimiento. La fijación a ligandos a conduce a la dimerización de las RTKs y a la autofosforilación recíproca de sus dominios intracelulares. Dependiendo del tipo de células se reclutan de esta manera unas específicas proteínas intracelulares de fijación (entre otras, unas tirosina cinasas en no receptores) a través de las cuales se efectúa una elaboración de las señales en la célula (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225). Entre éstas se cuentan unas familias de receptores de factores de crecimiento, tales como el EGF (de epidermal growth factor = factor de crecimiento epidérmico), VEGF (de vascular endothelial growth factor = factor de crecimiento endotelial vascular), FGF (de fibroblast growth factor = factor de crecimiento de fibroblastos), PDGF (de platelet derived growth factor = factor de crecimiento derivado de plaquetas) y NGF (de nerve growth factor = factor de crecimiento nervioso), así como los receptores de insulina y la gran familia de los receptores de efrinas, y otros.
La familia más grande dentro de las RTKs la constituyen los receptores de efrinas (de Eph). Ellos se subdividen, de un modo correspondiente a su afinidad secuencial y a su especificidad para ligandos, en el conjunto de los receptores de EphA (9 miembros) y de los receptores de EphB (6 miembros) (Kullander K. y Klein R. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. y colaboradores, 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75-85). Los receptores de Eph son activados por ligandos de las familias de efrinaA o respectivamente efrinaB, situados en membranas. Las efrinaA's están ancladas en la membrana celular a través de glicolipidos (GPI) mientras que las efrinaB's poseen una región transmembranal y un dominio extracelular. La interacción entre las efrinas y los receptores de Eph conduce a una transmisión bidireccional de señales en las células que expresan efrinas y en las células portadoras de receptores de Eph. Las efrinas y los receptores de Eph tienen una cierta importancia en un gran número de procesos morfogenéticos en el desarrollo embrionario y en el organismo adulto. Ellas están implicadas en la formación de modelos embrionarios, en el desarrollo del sistema vascular sanguíneo (Gerety S. S: y colaboradores 1999, Mol. Cell 4, 403-414) y en el establecimiento de conexiones neuronales (Flanagan, J. G. y Vanderhaeghen, P., 1998, Annu. Rev. Neurosci. 21, 306-354). En un organismo adulto, ellas participan en el proceso de neovascularización, p.ej. en la génesis de tumores y en la endometriosis, así como en la morfogénesis del epitelio intestinal (Batlle E. y colaboradores 2002, Cell 111:251-63). En el plano celular, ellas median en la migración, en la adhesión y en uniones celulares yuxtacrinas. Una expresión aumentada de receptores de Eph, tales como p.ej. los de EphB2 y EphB4 se observó también en diferentes tejidos tumorales, tales como p.ej. tumores de mama y de intestinos (Nakamoto M. y Bergemann A. D. 2002, Mic. Res. Tech. 59, 58-67). Unos ratones Knock-out (modificados genéticamente) de EphB2, EphB3 y EphB4 muestran defectos en el caso de la formación del sistema vascular sanguíneo. La letalidad embrionaria de los ratones -/- EphB4 en el estadio embrionario d14, muestra la importancia especial de la EphB4 en este proceso (Gerety S.S: y colaboradores 1999, Mol. Cell 4, 403-414). Una modulación de estos receptores, p.ej. mediante la inhibición de su actividad de cinasas, conduce por ejemplo a que sea reprimido el crecimiento de los tumores y/o la formación de metástasis de tumores o bien por un efecto antitumoral directo o mediante un efecto antiangiogénico indirecto.
Las tirosina cinasas en no receptores se presentan intracelularmente en una forma soluble y participan en la elaboración de señales extracelulares (p.ej. de factores de crecimiento, citocinas, anticuerpos, moléculas de adhesión) dentro de la célula. Entre ellas se cuentan, entre otras, las familias de las cinasas de src (sarcoma), de las cinasas Tec (tyrosine kinase expressed = expresadas en cinasas de tirosina en carcinomas hepatocelulares), de las cinasas de Abl (Abelson) y de las cinasas Brk (breast tumor kinase = cinasas de tumores de mama) así como la cinasa de adhesión focal (FAK).
Una actividad modificada de estas tirosina cinasas en proteínas puede conducir a los más diferentes trastornos fisiológicos en el organismo humano, y de esta manera puede causar p.ej. enfermedades inflamatorias, neurológicas y oncológicas.
En el documento de solicitud de patente internacional WO 01/19828 A se divulgan los más diversos agentes inhibidores de cinasas.
En el documento de solicitud de patente de los EE.UU. US 2004116388 A se divulgan unos compuestos de triazina, que inhiben a las tirosina cinasas en receptores.
En el documento WO 03/089434 A se divulgan unos imidazo[1,2a]pirazin-8-il-aminas, y en el documento WO04/00820 A se divulgan diferentes compuestos monocíclicos aromáticos, que inhiben a las tirosina cinasas de receptores.
El documento de solicitud de patente alemana DE 24 27 409 A1 describe unas 9-(amino sustituido) imidazo-[4,5f]-quinolinas como eficaces agentes antihelmínticos.
En el documento de solicitud de patente europea EP 0 187 705 A2 se describen unas imidazo[4,5f]-quinolinas que tienen un efecto inmunomodulador en el caso de enfermedades infecciosas. En el documento de patente de los EE.UU. US 4.716.168 se describen también unas imidazo[4,5f]-quinolinas con un efecto inmunomodulador. Asimismo el documento US 5.506.235 A describe unas imidazo[4,5f]-quinolinas con un efecto inmunoestimulador.
Ferlin M. G., y colaboradores 2000, Bioorganic & Med. Chem 8(6), 1415-1422 divulga unas pirrolo-quinolinas con propiedades inhibidoras del crecimiento celular.
En el documento WO 04/006846A se divulgan diferentes derivados de quinazolina, que inhiben a las tirosina cinasas en receptores. Sin embargo, entre los agentes inhibidores de tirosina cinasas en receptores no se describe ningún agente inhibidor de receptores de Eph.
Una misión del presente invento es poner a disposición unos compuestos que inhiban a las tirosina cinasas en receptores, en particular en los receptores de Eph.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante unos derivados de quinolina con la fórmula general A de acuerdo con la reivindicación 1, mediante las utilizaciones del derivado de quinolina de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 15, un procedimiento para la preparación del derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 16 así como un medicamento que contiene el derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 17. Unas ventajosas formas de realización se indican en las reivindicaciones subordinadas.
El presente invento se refiere a un derivado de quinolina con la fórmula A.
Un derivado de quinolina con la fórmula general A:
realizándose que
Reivindicaciones:
1. Derivado de quinolina con la fórmula general A
realizándose que
R1 y R2 iguales o diferentes, que están presentes una vez o múltiples veces, se seleccionan independientemente unos de otros entre el conjunto que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C6, hidroxi-alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12, heteroarilo de C5-C18, alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6, -(CH2)n-arilo de C6-C12, -(CH2)n-heteroarilo de C5-C18, -(CH2)n-cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n-heterocicloalquilo de C3-C12, fenilen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -(CH2)p-SR5 y -CR5(OH)-R6, realizándose que los radicales alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12, heteroarilo de C5-C18 y/o alcoxi de C1-C6 están sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, fenilo, -NR5R6, alquilo y/o -OR5, pudiendo el entramado de carbonos del cicloalquilo de C3-C10 y del alquilo de C1-C10 contener una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y/o grupos C=O y/o uno o varios dobles enlaces, y/o formando R1 y R2 opcionalmente unos con otros un puente a base de 3-10 unidades de metileno, siendo reemplazadas hasta dos unidades de metileno opcionalmente con O, S y/o -NR4,
X, Y, Z iguales o diferentes, e independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto que comprende -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- y -S(O)NH- y entre X, Y y Z se encuentran unos enlaces simples o dobles,
R5 y R6 iguales o diferentes, e independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12 y heteroarilo de C5-C18, realizándose que los radicales alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C12, arilo de C6-C12 y/o heteroarilo de C5-C18 están sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 y/o alquilo de C1-C6, estando un alquilo de C1-C6 sin sustituir o sustituido una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con halógeno, hidroxi, ciano, -NR7R8, -OR7 y/o fenilo; y/o formando R5 y R6 opcionalmente uno con otro un puente a base de 3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta dos unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S y/o -NR4;
R7, R8 iguales o diferentes e independientemente uno de otro, se seleccionan entre el conjunto que comprende hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo de C6-C12, y heteroarilo de C5-C18, estando los radicales alquilo, arilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos una vez o múltiples veces, independientemente unos de otros, con halógeno y/o alcoxi, o formando R7 y R8 opcionalmente uno con otro un puente a base de 3-10 unidades de metileno, pudiendo hasta dos unidades de metileno estar reemplazadas opcionalmente con O, S y/o -NR4;
m', m'' = independientemente uno de otro 0 - 4,
sus N-óxidos, solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales,
con la condición, de que cuando X, Y, Z, independientemente unos de otros, significan uno, dos o tres N,
- 1. el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z N-N-CH no es N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
- 2. X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
2. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando X, Y, Z, independientemente unos de otros, significan uno, dos o tres N,
- 1. el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z no es N-CH-N, CH-N-N o N-N-N, y
- 2. X no es NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo en cada caso CH.
3. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizado porque A es fenilo.
4. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque
R1 y R2 son iguales o diferentes y se presentan una vez o múltiples veces, e independientemente unos de otros se seleccionan entre el conjunto que comprende hidrógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de C1-C6, hidroxi-alquilo de C1-C4, arilo de C6-C12, alcoxi de C1-C6, -NR5R6, -NR4COR5, -NR4S(O)R5, -NR4S(O)2R5, -NR4CONR5R6, -NR4S(O)NR5R6, -NR4S(O)2NR5R6, -COR5, COOR5, -S(O)R5, -S(O)(NH)R5, -S(O)2 R5, -S(O)2NR5R6, -CO2R5, -CONR5R6, -OR5 y -CR5(OH)-R6,
m', m'' = independientemente uno de otro, son 0 - 3.
5. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X, Y y Z, independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto, que comprende -CR4=, -CR4R5-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR4-, -S(O)2-, -S(O)- y -S(O)NH-, no presentándose N, S u O múltiples veces en el anillo.
6. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X, Y y Z representan -S(O)2-, -S-, -NH-, -CH=, -C(CH3)= y/o -CH2-.
7. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque el esqueleto en la agrupación parcial X-Y-Z se selecciona entre el conjunto que comprende -S-CH=CH-,-S-C(alquil de C1-C6)=N-, -S(O)2-CH2-CH2- y -CH=CH-S-.
8. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
9. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R1 y R2 iguales o diferentes y están presentes una vez o múltiples veces, e independientemente unos de otros, se seleccionan entre el conjunto que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo de C1-C6, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C6, alquil de C1-C4-CO-NH- -NH-C(O)-NH-arilo, -COOR5, -CR5(OH)-R6 y -CONH2, y
m', m'' independientemente uno de otro son 0 - 3.
10. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque
R1 y R2 son iguales o diferentes y están presentes una vez o múltiples veces, e independientemente unos de otros se seleccionan entre el conjunto que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, -CH3, -C2H5, CH3O-, C2H5O-, HOCH2-, CH3CONH-, -NH-C(O)-NH-fenilo, -COOH y -CONH2.
11. Utilización del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento.
12. Utilización del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las cuales la angiogénesis, la angiogénesis en el sistema linfático o la vasculogénesis tienen una cierta importancia, de enfermedades de los vasos sanguíneos, de enfermedades que son provocadas por una hiperproliferación de células corporales así como de enfermedades neurodegenerativas crónicas o agudas.
13. Derivados de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, destinados a finalidades de diagnóstico in vitro o in vivo para la identificación de receptores en tejidos mediante una autorradiografía o una PET.
14. Derivados de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para la utilización como agente inhibidor de las cinasas de receptores de Eph.
15. Derivados de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en forma de una formulación farmacéutica destinada a su utilización para la aplicación por las vías enteral, parenteral y oral.
16. Procedimiento para la preparación del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10, con las siguientes etapas de procedimiento según el siguiente esquema:
en las que
X, Y y Z tienen los mismos significados que en la fórmula general A.
17. Medicamentos que contienen por lo menos un derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 así como apropiadas sustancias de formulación y de soporte o vehículo.
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