COMPUESTOS MACROCICLICOS DE QUINOXALINILO QUE INHIBEN LAS SERINA PROTEASAS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto de la Fórmula I o II:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/011841.

Solicitante: ENANTA PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 500 ARSENAL STREET,WATERTOWN, MA 02472.

Inventor/es: OR, YAT SUN, SUN, YING, WANG, ZHE, NAKAJIMA,SUANNE, TANG,DATONG, XU,GOUYOU, PORTER,BRIAN, MIAO,ZHENWEI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D487/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/08A1

Clasificación PCT:

  • A61K31/38 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el azufre como heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina,rifamicina (rifampina A61K 31/496).
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/08 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tripéptidos.

Clasificación antigua:

  • A61K6/00 A61K […] › Preparaciones para técnica dental (preparaciones para la limpieza de los dientes A61K 8/00, A61Q 11/00;   fijación de prótesis en la boca utilizando chapas adhesivas o composiciones adhesivas A61C 13/23).
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Fragmento de la descripción:

Compuestos macrocíclicos de quinoxalinilo que inhiben las serina proteasas de la hepatitis C.

Campo técnico

La presente invención se relaciona con nuevos macrociclos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VCH) y útiles en el tratamiento de infecciones causadas por el VCH. Más particularmente, la invención se relaciona con los compuestos macrocíclicos, las composiciones que contienen tales compuestos y con los métodos para usar los mismos, así como con los procesos para hacer tales compuestos.

Antecedentes de la invención

El VCH es la principal causa de la hepatitis no A, no B y es un problema creciente y severo de salud pública tanto en el mundo desarrollado como en desarrollo. Se estima que el virus infecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, sobrepasando el número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en cerca de cinco veces. Los pacientes infectados con el VCH, debido al alto porcentaje de personas afectadas con infecciones crónicas, son un riesgo elevado de desarrollar cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular subsecuente y enfermedad hepática terminal. El VCH es la causa más frecuente de cáncer hepatocelular y la causa de que los pacientes requieran trasplantes de hígado en el mundo occidental.

Existen considerables barreras para el desarrollo de agentes terapéuticos contra el VCH, las cuales incluyen, pero no están limitadas a, la persistencia del virus, la diversidad genética del virus durante la replicación en el hospedero, la alta tasa de incidencia del virus desarrollando mutantes resistentes a los fármacos, y la carencia de sistemas de cultivo infecciosos reproducibles y modelos animales pequeños para la replicación y patogénesis del VCH. En la mayoría de los casos, dado el curso moderado de la infección y la compleja biología del hígado, se debe dar una consideración cuidadosa a los fármacos antivirales, los cuales probablemente tengan efectos secundarios significativos.

Solamente dos terapias aprobadas para la infección por el VCH están actualmente disponibles. El régimen de tratamiento original generalmente incluye un curso de 3-12 meses de interferón-a (IFN-a) intravenoso, mientras que un nuevo tratamiento de segunda generación aprobado incluye el tratamiento conjunto con el IFN-a e imitaciones de los nucleósidos antivirales generales como la ribavirina. Ambos tratamientos sufren los efectos secundarios relacionados con el interferón así como una baja eficacia contra las infecciones por el VCH. Existe una necesidad de desarrollar agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección por el VCH debido a la pobre tolerabilidad y decepcionante eficacia de las terapias existentes.

En una población de pacientes donde la mayoría de las personas son crónicamente infectadas y asintomáticas y los pronósticos son desconocidos, un fármaco efectivo deseablemente posee significativamente menos efectos secundarios que los tratamientos actualmente disponibles. La proteína-3 no estructural (NS3) de la hepatitis C es una enzima proteolítica requerida para el procesamiento de la poliproteína viral y en consecuencia la replicación viral. A pesar del enorme número de variantes virales asociadas con la infección por el VCH, el sitio activo de la proteasa NS3 se mantiene altamente conservado haciendo así que la inhibición sea un modo atractivo de intervención. Un éxito reciente en el tratamiento del HIV con inhibidores de proteasa soporta el concepto de que la inhibición de la NS3 es una llave clave en la batalla contra el VCH.

El VCH es un virus de ARN del tipo flaviridae. El genoma del VCH está envuelto y contiene una molécula de ARN de hebra simple compuesta por cerca de 9600 pares de base. La misma codifica un polipéptido compuesto por aproximadamente 3010 amino ácidos.

La poliproteína VCH es procesada por la peptidasa viral y el hospedero en 10 péptidos discretos que sirven para una variedad de funciones. Existen tres proteínas estructurales, C, E1 y E2. La proteína P7 es de función desconocida y está compuesta por una secuencia altamente variable. Existen seis proteínas no estructurales. La NS2 es una metaloproteinasa dependiente del zinc que funciona en conjunto con una porción de la proteína NS3. La NS3 incorpora dos funciones catalíticas (separadas de su asociación con la NS2): una serina proteasa en el extremo N-terminal, que requiere la NS4A como un cofactor, y una función helicasa dependiente de la ATP en el terminal carboxil. La NS4A es un cofactor estrechamente asociado pero no covalente de la serina proteasa.

La proteasa NS3.4A es responsable de la escisión de cuatro sitios en la poliproteína viral. La escisión de NS3-NS4A es autocatalítica, ocurriendo en cis. Las tres hidrólisis restantes, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B ocurren todas en trans. La NS3 es una serina proteasa la cual es estructuralmente clasificada como una proteasa tipo quimotripsina. Aunque la serina proteasa NS posee actividad proteolítica por sí misma, la enzima de proteasa VCH no es una enzima eficiente en términos de catalizar la escisión de la poliproteína. Ha sido mostrado que una región hidrofóbica central de la proteína NS4A es requerida para este mejoramiento. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, mejorando la eficacia proteolítica en todos los sitios.

Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales es inactivar las enzimas viralmente codificadas, incluyendo la NS3, que son esenciales para la replicación del virus. Los esfuerzos actuales dirigidos hacia el descubrimiento de inhibidores de la proteasa NS3 fueron revisados por S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002). Otras divulgaciones de patentes que describen la síntesis de inhibidores de proteasa del VCH son: WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); y US2002/0037998 (2002).

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos macrocíclicos y con los métodos de tratar una infección por hepatitis C en un sujeto necesitado de tal terapia con dichos compuestos macrocíclicos. La presente invención además se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

En una realización de la presente invención están los compuestos divulgados representados por las Fórmulas I y II, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:


Donde

A es independientemente seleccionado de hidrógeno; -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2, -C(=S)-NH-R2, o -S(O)2-R2; G es independientemente seleccionado de -OH, -O-(C1-C12 alquil), -NHS(O)2-R1, -(C=O)-R2, -(C=O)-O-R1, o -(C=O)-NH-R2; L está ausente o es independientemente seleccionado de:

-S, -SCH2-, -SCH2CH2-, -S(O)2-, -S(O)2CH2CH2-, -S(O)-, -S(O)CH2CH2-, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -(C=O)- CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CFHCH2-, o -CF2CH2-;

X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una mitad cíclica seleccionada de aril, aril sustituido, heteroaril, o heteroaril sustituido;

W está ausente, o es independientemente seleccionado de -O-, -S-, -NH-, -C(O)NR1- o -NR1-;

Z es independientemente seleccionado de hidrógeno, -CN, -SCN, -NCO, -NCS, -NHNH2, N3, halógeno, -R4, -C3-C12 cicloalquil, sustituido -C3-C12 cicloalquil, aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, heterocicloalquil, heterocicloalquil sustituido, o -NH-N=CH(R1);

Cada R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, C1-C6 alquil, C1-C6 alquil sustituido, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquenil...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula I o II:


A es independientemente seleccionado de hidrógeno; -(C-O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2, -C(=S)-NH-R2, o -S(O)2-R2;

G es independientemente seleccionado de -OH, -O-(C1-C12 alquil), -NHS(O)2-R1, -(C=O)-R2; -(C=O)-O-R1, o -(C=O)-NH-R2; L está ausente o es independientemente seleccionado de -S-, -SCH2-, -SCH2-CH2-, -S(O)2-, -S(O)2 CH2CH2-, -S(O)-, -S(O)CH2CH2-, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -(C=O)-CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CFHCH2-, o -CF2CH2-;

X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una mitad cíclica seleccionada de aril, aril sustituido, heteroaril, o heteroaril sustituido; W está ausente, o es independientemente seleccionado de -O-, -S-, -NH-, -C(O)NR1- o -NR1-;

Z es independientemente seleccionado de hidrógeno; -CN, -SCN, -NCO, -NCS, -NHNH2, -N3, halógeno, -R4, -C3-C12 cicloalquil, -C3-C12 cicloalquil sustituido, aril, aril sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, heterocicloalquil, heterocicloalquil sustituido, y -NH-N=CH(R1);

Cada R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, C1-C6 alquil, C1-C6 alquil sustituido, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquenil sustituido, C2-C6 alquinil, C2-C6 alquinil sustituido, C3-C12 cicloalquil, C3-C12 cicloalquil sustituido, aril, aril sustituido, arilalquil, arilalquil sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, heteroarilalquil, heteroarilalquil sustituido, heterocicloalquil, o heterocicloalquil sustituido;

Cada R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, C1-C6 alquil, C1-C6 alquil sustituido, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquenil sustituido, C2-C6 alquinil, C2-C6 alquinil sustituido, C3-C12 cicloalquil, C3-C12 cicloalquil sustituido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aril, aril sustituido, arilalquil, arilalquil sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido, heteroarilalquil, heteroarilalquil sustituido, heterocicloalquil, o heterocicloalquil sustituido;

Cada R4 es independientemente seleccionado de:

(i) -C1-C6 alquil que contiene 0,1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, aril, aril sustituido, heteroaril, o heteroaril sustituido;
(ii) -C2-C6 alquenil que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, aril, aril sustituido, heteroaril, o heteroaril sustituido; o
(iii) -C2-C6 alquinil que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, aril, aril sustituido, heteroaril, o heteroaril sustituido;

R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o metil;

j = 0, 1, 2, 3, ó 4;

m = 0, 1, ó 2; y

s = 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es de la Fórmula III:


donde R7 y R8 son independientemente seleccionados de R4 como se definió en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es de la Fórmula IV:


donde R7 y R8 son independientemente seleccionados de R4 como se definió en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde W está ausente y Z es tiofenil.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde W es -CH=CH- y Z es tiofenil.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es seleccionado de:

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 2-(formamido)-tiazol-4-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = etil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = fenil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 4-metoxifenil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 4-etoxifenil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 5-bromotiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 2-pirid-3-il etilenil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 3,4-Dimetoxi-fenil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 2-tiofen-2-il etilenil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = indol-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 1H-indol-3-il metil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = furan-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z =1H-benzoimidazol-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 1H-imidazol-2-ilmetil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OEt, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = cloro, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-3-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G =OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 2-pirid-3-il acetilenil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = 2, 3-dihidrobenzofurano-5-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W = -NH-, Z = propargil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W = -N(etil)-, Z = bencil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W = -NH-, Z = pirid-3-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tetrazolil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = morfolino, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W = -O-, Z = tiofen-3-il-metil, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j= 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OEt, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s =1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s =1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, = 3, m = s =1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, donde R1 = ciclopentil, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, donde R1 = ciclobutil, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, donde R1 = ciclohexil, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, donde R1 = 131 G=OH,L= ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, donde R1 = 132 G=OH,L= ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, donde R1 = 133 G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-R1, donde R1 = ciclopentil, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-NH-R1, donde R1 = ciclopentil, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=S)-NH-R1, donde R1 = ciclopentil, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -S(O)2-R1, donde R1 = ciclopentil, G = OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z= tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, R1 = ciclopentil, G = -O-fenetil, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, R1 = ciclopentil, G = -NH-fenetil, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, R1 = ciclopentil, G = -NHS(O)2-fenetil L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, R1 = ciclopentil, G = -(C=O)-OH, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, R1 = ciclopentil, G = -(C=O)-O-fenetil, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, R1 = ciclopentil, G = -(C=O)-NH-fenetil, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = -(C=O)-O-R1, R1 = ciclopentil, G = -(C=O)-NH-S(O)2-bencil, L = ausente, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -(C=O)CH2-, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -CH(CH3)CH2-, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno;

Los compuestos de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -O-, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, R5 = metil, y R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -S-, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, R5 = metil, y R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -S(O)-, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, R5 = metil, y R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -S(O)2, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, R5 = metil, y R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -SCH2CH2-, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, R5 = metil, y R6 = hidrógeno;

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = CF2CH2, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno; y

El compuesto de la Fórmula I, donde A = tBOC, G = OH, L = -CHFCH2-, X y Y tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos son fenil, W está ausente, Z = tiofen-2-il, j = 3, m = s = 1, y R5 = R6 = hidrógeno.

7. Un compuesto de la Fórmula V:


donde A y B son como los definidos en las tablas de la Matriz A y Matriz B:







8. Un compuesto de la reivindicación 7 seleccionado de los compuestos números:

















9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibitoria de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8 sola o en combinación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de una composición farmacéutica como se definió en la reivindicación 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un sujeto.

11. Composición farmacéutica de la reivindicación 9 para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C, donde la composición farmacéutica es suministrada en una cantidad inhibitoria de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C.

12. El uso de la reivindicación 10 que comprende además el uso concurrente de un agente adicional contra el virus de la hepatitis C.

13. El uso de la reivindicación 12, donde dicho agente adicional contra el virus de la hepatitis C es seleccionado del grupo que consiste en interferón a, interferón ß, ribavarina, y adamantina.

14. El uso de la reivindicación 12, donde donde dicho agente adicional contra el virus de la hepatitis C es un inhibidor de la helicasa, polimerasa, metaloproteasa, o IRES del virus de la hepatitis C.


 

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