Inhibidores macrocíclicos de la serina proteasa de la hepatitis C.

Un compuesto de fórmula I o I':**Fórmula**

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto,

donde:

J es -C(O)- u -O-C(O);

A es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo o carbocíclico C3-C10, y A está eventualmente substituido con uno o más R6;

cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre

(i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NR3R4, -C(O)-O-R4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4 o -N(R3)C(O)R4;

(ii) heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo y eventualmente substituido con uno o más R7;

(iii) carbocíclico C3-C10 eventualmente substituido con uno o más R7; o

(iv) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; G es -E-R5;

donde E es -NHS(O2)-;

R5 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbocíclico C3-C10, heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo o heteroarilo, y cada R5 está eventualmente substituido con uno o más R7;

R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6 o alquinilo C2-C6;

L es alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6 o alquinileno C3-C6 y está eventualmente substituido con uno o más R7; j ≥ 0;

k ≥ 0;

m ≥ 1;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono;

Y es -C(R"); R' y R", tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo, que está eventualmente substituido con uno o más R2;

cada R6 y R7 es independientemente seleccionado en cada caso entre halógeno, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12160779.

Solicitante: ENANTA PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 500 Arsenal Street Watertown, MA 02472 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: OR, YAT SUN, SUN, YING, GRIEME, TIM, KEMPF, DALE J., GAI,YONGHUA, CHEN,HUI-JU, GRAMPOVNIK,DAVID,J, SHANLEY,JASON P, MCDANIEL,Keith,F, SHEIKH,Ahmad, MEI,JIANZHANG, KU,YIYIN, LIU,DONG, WAGAW,SABLE H, ENGSTROM,KEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/12 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos cíclicos.
  • C07D487/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores macrocíclicos de la serina proteasa de la hepatitis C

Campo técnico La presente invención se relaciona con nuevos macrociclos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y que son útiles en el tratamiento de las infecciones por el VHC. Más particularmente, la invención se relaciona con compuestos macrocíclicos para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto y con composiciones que contienen dichos compuestos para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto.

Antecedentes de la invención El VHC es la causa principal de hepatitis no A, no B, y constituye un problema de salud pública cada vez más grave tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en vías de desarrollo. Se calcula que el virus infecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, superando al número de individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) casi en un múltiplo de cinco. Los pacientes infectados con el VHC, debido al alto porcentaje de individuos afectados por infecciones crónicas, presentan un elevado riesgo de desarrollar cirrosis hepática, posterior carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal. El VHC es la causa más prevalente de cáncer hepatocelular y de que los pacientes requieran trasplantes de hígado en el mundo occidental.

Existen considerables barreras para el desarrollo de agentes terapéuticos anti-VHC, que incluyen, aunque sin limitación, la persistencia del virus, la diversidad genética del virus durante la replicación en el huésped, el alto índice de incidencia de desarrollo de mutantes resistentes a fármacos por parte del virus y la falta de sistemas de cultivos infecciosos reproducibles y de modelos en pequeños animales para la replicación y la patogénesis del VHC. En una mayoría de los casos, dado el curso leve de la infección y la compleja biología del hígado, se ha de dar una cuidadosa consideración a los fármacos antivíricos, que es probable que tengan efectos colaterales significativos.

Se conocen por WO 2004/093798 inhibidores macrocíclicos de quinoxalinilo de la serina proteasa de la hepatitis C y 30 procedimientos para su preparación. Dichos compuestos son útiles para el tratamiento de una infección por el VHC.

WO 2007/001406 divulga compuestos macrocíclicos que contienen restos arilo o hetaroarilo integrados en el esqueleto macrocíclico útiles para el tratamiento de la infección vírica, en particular la hepatitis C y el SRAS.

WO 2007/014926 divulga inhibidores macrocíclicos de quinolinilo del VHC que son útiles para el tratamiento de una infección por el VHC.

EP 2222161 A1, que fue depositada el 3 de diciembre de 2008 y reivindica prioridad para US60/992.584, depositada el 5 de diciembre de 2007, divulga inhibidores macrocíclicos de quinoxalinilo de la serina proteasa de la hepatitis C e intermediarios de los mismos.

Resumen de la invención La presente invención se relaciona con nuevos compuestos macrocíclicos para uso en el tratamiento de una 45 infección por hepatitis C en un sujeto que necesite dicha terapia con dichos compuestos macrocíclicos. Los compuestos de la presente invención interfieren con el ciclo vital del virus de la hepatitis C y son útiles como agentes antivíricos. La presente invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o fórmula I’:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto, donde:

J es -C (O) -u -O-C (O) ; A es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo o carbocíclico C3-C10, y A está eventualmente substituido con uno o más R6; cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre

(i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NR3R4, -C (O) -O-R4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4 o -N (R3) C (O) R4;

(ii) heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo y eventualmente substituido con uno o más R7;

(iii) carbocíclico C3-C10 eventualmente substituido con uno o más R7; o 15 (iv) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

G es -E-R5;

donde E es -NHS (O2) -; 20 R5 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbocíclico C3-C10, heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo o heteroarilo, y cada R5 está eventualmente substituido con uno o más R7;

R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

L es alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6 o alquinileno C3-C6 y está eventualmente substituido con uno o más R7; j = 0; k = 0; m = 1;

representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono; Y es -C (R") ; R’ y R", tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo, que está eventualmente substituido con uno o más R2; cada R6 y R7 es independientemente seleccionado en cada caso entre halógeno, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o I’, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto.

Descripción detallada de la invención La divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’:

o una sal, éster o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, donde:

J está ausente o es alquileno eventualmente substituido, alquenileno eventualmente substituido, alquinileno eventualmente substituido, -C (O) -, -O-C (O) -, -N (R3) -C (O) -, -C (S) -, -C (=NR4) -, -S (O) -, -S (O2) -o N (R3) -; A es alquilo eventualmente substituido, alquenilo eventualmente substituido o alquinilo eventualmente substituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo eventualmente substituido, arilalquilo eventualmente substituido, alcoxi eventualmente substituido, heteroarilo eventualmente substituido, heterocíclico eventualmente substituido o carbocíclico eventualmente substituido; Cada R1 es independientemente seleccionado entre (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (O2) -R4, 15 -N (R3) S (O2) NR3R4, -NR3R4, -C (O) OR4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4 o -N (R3) C (O) R4;

(ii) arilo eventualmente substituido;

(iii) heteroarilo eventualmente substituido;

(iv) heterocíclico eventualmente substituido;

(v) carbocíclico eventualmente substituido; o

(vi) alquilo eventualmente substituido, alquenilo eventualmente substituido o alquinilo eventualmente substituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;

G is -E-R5;

donde E está ausente o es alquileno eventualmente substituido, alquenileno eventualmente substituido, alquinileno eventualmente substituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; u -O-, -S-, -N (R3) -, -N (R3) S (Op) -, -N (R3) C (O) -, -N (R3) C (O) S (Op) -, -OS (Op) -, -C (O) S (Op) -o -C (O) N (R3) S (Op) -; p es 0, 1ó2;

R5 es H; alquilo eventualmente substituido, alquenilo eventualmente substituido o alquinilo eventualmente substituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; carbocíclico eventualmente substituido, heterocíclico eventualmente substituido, arilo eventualmente substituido o heteroarilo eventualmente substituido;

R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados en cada caso entre los siguientes: alquilo eventualmente substituido, alquenilo eventualmente substituido o alquinilo eventualmente substituido, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; arilo eventualmente substituido; heteroarilo eventualmente substituido; heterocíclico eventualmente substituido; carbocíclico eventualmente substituido; o hidrógeno;

L está ausente o es seleccionado entre alquileno eventualmente substituido, alquenileno eventualmente substituido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I o I’:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto, donde:

J es -C (O) -u -O-C (O) ;

A es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo o carbocíclico C3-C10, y A está eventualmente substituido con uno o más R6; cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NR3R4, -C (O) -O-R4, -C (O) R4.

15. C (O) NR3R4 o -N (R3) C (O) R4;

(ii) heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo y eventualmente substituido con uno o más R7;

(iii) carbocíclico C3-C10 eventualmente substituido con uno o más R7; o (iv) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

G es -E-R5;

donde E es -NHS (O2) -; R5 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbocíclico C3-C10, heterocíclico de 5 a 10 átomos de anillo

o heteroarilo, y cada R5 está eventualmente substituido con uno o más R7;

R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; L es alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6 o alquinileno C3-C6 y está eventualmente substituido con uno o más R7; j = 0;

k = 0; m = 1;

representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono; Y es -C (R") ; R’ y R", tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo, que está eventualmente substituido con uno o más R2; cada R6 y R7 es independientemente seleccionado en cada caso entre halógeno, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde Y es -C (R") -y R’ y R", tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un fenilo eventualmente substituido con uno o más R2; A es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, carbocíclico C5-C6 o heterocíclico de 5 a 6 átomos de anillo y está eventualmente substituido con uno o más R6; R5 es carbocíclico C3-C6 o heteroarilo y está eventualmente substituido con uno o más R7;

cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, -N3, -CF3, -NO2, -OR4, -SR4, -S (O) R4, -S (O2) R4, -NR3R4, -C (O) OR4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4, -N (R3) C (O) R4, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;

- (CH2) j-L- (CH2) k-es - (CH2) 4-; y

R3 es hidrógeno.

3. El compuesto para uso de la reivindicación 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está eventualmente substituido con uno o más R7.

4. El compuesto para uso de la reivindicación 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde R’ y R" 10 forman juntos un arilo eventualmente substituido.

5. El compuesto para uso de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre los siguientes:

(24) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-6ilcarbamato de terc-butilo;

(26) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)

1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-620 ilcarbamato de ciclopentilo;

(33) ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirimidino-4carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;

(34) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (ciclopropilsulfonil) -6- (1-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2

(fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 5, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;

(35) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (ciclopropilsulfonil) -6- (2-hidroxi-2-metilpropanamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;

(37) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2-fluorofenantridin-6-iloxi) -5, 16-dioxo1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-6ilcarbamato de ciclopentilo;

(38) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2, 9-difluorofenantridin-6-iloxi) -5, 16-dioxo

1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-635 ilcarbamato de terc-butilo;

(39) (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6iloxi) octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a] [1, 4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;

(40) (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6iloxi) octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a] [1, 4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo;

(41) (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -14a- (tiofen-2ilsulfonilcarbamoil) octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a] [1, 4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;

6. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un soporte o excipiente 45 farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto.

7. El compuesto para uso de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde A es seleccionado entre los grupos siguientes, estando cada grupo eventualmente substituido con uno o más R6:


 

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