Inhibidores macrocíclicos de la serina proteasa de la hepatitis C.

Un método para producir un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

que comprende la etapa de reacción de un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

donde,

J es -C(O)-;

A es heteroarilo opcionalmente sustituido; G es -E-R5;

donde E es -N(R3)S(Op)-; p es 2;

R5 es carbocíclico opcionalmente sustituido;

Cada R3es hidrógeno;

L está ausente;

j ≥ 1;

k≥ 3;

m ≥ 1; y

representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono; y

LG es un grupo saliente,

con un compuesto de fórmula III:

Inhibidores macrocïclicos de la serina proteasa de la hepatitis C

Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a macrociclos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y que son ïtiles en el tratamiento de las infecciones por el VHC. De manera mïs particular, la invenciïn se refiere a procedimientos para preparar dichos macrociclos.

Antecedentes de la invenciïn El VHC es la causa principal de hepatitis no A, no B, y constituye un problema de salud pïblica cada vez mïs grave tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en vïas de desarrollo. Se calcula que el virus infecta a mïs de 200 millones de personas en todo el mundo, superando al nïmero de individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) casi en un mïltiplo de cinco. Los pacientes infectados con el VHC, debido al alto porcentaje de individuos afectados por infecciones crïnicas, presentan un elevado riesgo de desarrollar cirrosis hepïtica, posterior carcinoma hepatocelular y enfermedad hepïtica terminal. El VHC es la causa mïs prevalente de cïncer hepatocelular y de que los pacientes requieran trasplantes de hïgado en el mundo occidental.

Existen considerables barreras para el desarrollo de agentes terapïuticos anti-VHC, que incluyen, aunque sin limitaciïn, la persistencia del virus, la diversidad genïtica del virus durante la replicaciïn en el huïsped, el alto ïndice de incidencia de desarrollo de mutantes resistentes a fïrmacos por parte del virus y la falta de sistemas de cultivos infecciosos reproducibles y de modelos en pequeïos animales para la replicaciïn y la patogïnesis del VHC. En una mayorïa de los casos, dado el curso leve de la infecciïn y la compleja biologïa del hïgado, se ha de dar una cuidadosa consideraciïn a los fïrmacos antivïricos, que es probable que tengan efectos colaterales significativos.

El documento WO 2004/093798 describe compuestos macrocïclicos que tienen un grupo quinoxalinilo como un sustituyente del nïcleo macrocïclico. Estos compuestos inhiben la actividad serina proteasa, especialmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C (VHC) .

El documento WO 2007/014926 divulga inhibidores macrocïclicos de quinolinilo para el VHC que son ïtiles para el tratamiento de una infecciïn por el VHC.

Resumen de la invenciïn En una primera realizaciïn, la invenciïn se refiere a un mïtodo para producir un compuesto de fïrmula I, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, que comprende la etapa de reacciïn de un compuesto de fïrmula II:

donde,

J es -C (O) -;

A es heteroarilo opcionalmente sustituido; G es -E-R5; donde E es -N (R3) S (Op) -; p es 2; R5 es carbocïclico opcionalmente sustituido;

Cada R3es hidrïgeno; L estï ausente; j = 1; k = 3;

representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono; y

LG es un grupo saliente, con un compuesto de fïrmula III:

donde:

cada R1 se ha seleccionado independientemente de (i) halïgeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (O) 2-R4, -N (R3) 15 S (O2) NR3R4, -NR3R4, -C (O) OR4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4, o -N (R3) C (O) R4;

(ii) arilo opcionalmente sustituido;

(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;

(iv) heterocïclico opcionalmente sustituido;

(v) carbocïclico opcionalmente sustituido;

(vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N;

R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocïclico opcionalmente sustituido; carbocïclico opcionalmente sustituido; o hidrïgeno; n es 0, 1, 2, 3 o 4; Y es CR";

donde R' y R" juntos forman un anillo de arilo; para producir de esta manera un compuesto de fïrmula I:

En una segunda realizaciïn, la invenciïn se refiere a un mïtodo para preparar un compuesto de fïrmula I, o una de 35 sus sales farmacïuticamente aceptables, que comprende desproteger

que a continuaciïn se hace reaccionar con H-G para formar dicho compuesto de fïrmula (I) :

donde,

PGn es un grupo protector de amino y PGC es un grupo protector de ïcido carboxïlico; J es -C (O) -;

A es heteroarilo opcionalmente sustituido; G es -E-R5; donde E es -N (R3) S (Op) -; p es 2; R5 es carbocïclico opcionalmente sustituido;

Cada R3es hidrïgeno; L estï ausente; j = 1; k = 3; m = 1;

representa un doble enlace carbono-carbono; donde R' y R" juntos forman un anillo de arilo; cada R1 se ha seleccionado independientemente de

(i) halïgeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (O) 2-R4, -N (R3) S (O2) NR3R4, -NR3R4, -C (O) OR4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4, o -N (R3) C (O) R4;

(ii) arilo opcionalmente sustituido;

(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;

(iv) heterocïclico opcionalmente sustituido; 30 (v) carbocïclico opcionalmente sustituido;

(vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno de ellos 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N;

R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo 35 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo

opcionalmente sustituido; heterocïclico opcionalmente sustituido; carbocïclico opcionalmente sustituido; o hidrïgeno; y n es 0, 1, 2, 3 o 4.

En una realizaciïn preferida del mïtodo de acuerdo con la segunda realizaciïn establecida anteriormente en el

presente documento, el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2 (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirazina-2-carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16ahexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

En otra realizaciïn preferida del mïtodo de acuerdo con la segunda realizaciïn establecida anteriormente en el presente documento, el compuesto de fïrmula I es N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2a][1, 4]diazaciclopentadecin-6-il) -5-metiloxazol-3-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

En una realizaciïn preferida del mïtodo de acuerdo con la segunda realizaciïn establecida anteriormente en el presente documento, el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (ciclopropilsulfonil) -6-dioxo-2 (fenantridin-6-iloxi) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16ahexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

En otra realizaciïn preferida del mïtodo de acuerdo con la segunda realizaciïn establecida anteriormente en el presente documento, el compuesto de fïrmula I es N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2a][1, 4]diazaciclopentadecin-6-il) tiazol-5-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

En otra realizaciïn preferida del mïtodo de acuerdo con la segunda realizaciïn establecida anteriormente en el presente documento, el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2 (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirazina-4-carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16ahexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

En otra realizaciïn preferida del mïtodo de acuerdo con la segunda realizaciïn establecida anteriormente en el presente documento, el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (ciclopropilsulfonil) -6- (1, 5-dimetil1H-pirazol-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3,... [Seguir leyendo]

1. Un mïtodo para producir un compuesto de fïrmula I, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables del mismo, que comprende la etapa de reacciïn de un compuesto de fïrmula II:

donde,

J es -C (O) -; A es heteroarilo opcionalmente sustituido; G es -E-R5; donde E es -N (R3) S (Op) -; p es 2; R5 es carbocïclico opcionalmente sustituido; Cada R3es hidrïgeno;

L estï ausente; j = 1; k= 3;

representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono; y 20 LG es un grupo saliente,

con un compuesto de fïrmula III:

donde:

cada R1 se ha seleccionado independientemente de (i) halïgeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (O) 2-R4, -N (R3) S (O2) NR3R4, -NR3R4, -C (O) OR4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4, o -N (R3) C (O) R4;

(ii) arilo opcionalmente sustituido;

(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;

(iv) heterocïclico opcionalmente sustituido; 35 (v) carbocïclico opcionalmente sustituido;

(vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N;

R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo 40 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocïclico opcionalmente sustituido; carbocïclico opcionalmente sustituido; o hidrïgeno; n es 0, 1, 2, 3 o 4; Y es CR"; donde R' y R" juntos forman un anillo de arilo; para producir de esta manera un compuesto de fïrmula I:

2. El mïtodo de la reivindicaciïn 1 donde:

cada R3es hidrïgeno; y R4 se ha seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocïclico opcionalmente sustituido; carbocïclico opcionalmente sustituido; o hidrïgeno.

3. Un mïtodo para preparar un compuesto de fïrmula I, o una de sus saltes farmacïuticamente aceptables del

mismo, que comprende desproteger 20

que a continuaciïn se hace reaccionar con H-G para formar dicho compuesto de fïrmula (I) :

donde,

PGn es un grupo protector de amino y PGC es un grupo protector de ïcido carboxïlico; J es -C (O) -; A es heteroarilo opcionalmente sustituido; G es -E-R5; donde E es -N (R3) S (Op) -; p es 2;

R5 es carbocïclico opcionalmente sustituido; Cada R3es hidrïgeno; L estï ausente; j = 1; k= 3;

representa un doble enlace carbono-carbono; Y es CR"; donde R' y R" juntos forman un anillo de arilo; cada R1 se ha seleccionado independientemente de (i) halïgeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (O) 2-R4, -N (R3) S (O2) NR3R4, -NR3R4, -C (O) OR4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4, o -N (R3) C (O) R4;

(ii) arilo opcionalmente sustituido;

(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;

(iv) heterocïclico opcionalmente sustituido; 25 (v) carbocïclico opcionalmente sustituido;

(vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N;

R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocïclico opcionalmente sustituido; carbocïclico opcionalmente sustituido; o hidrïgeno; y n es 0, 1, 2, 3 o 4.

4. El mïtodo de la reivindicaciïn 3 donde:

cada R3es hidrïgeno; y y R3 se ha seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno conteniendo de 0, 1, 2 o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocïclico opcionalmente sustituido; carbocïclico opcionalmente sustituido; o hidrïgeno.

5. El mïtodo de reivindicaciïn 3 donde el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N (ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirazino-2-carboxamido) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16ahexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14acarboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables del mismo.

6. El mïtodo de reivindicaciïn 3 donde el compuesto de fïrmula I es N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16ahexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14acarboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables del mismo.

7. El mïtodo de reivindicaciïn 3 donde el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N (ciclopropilsulfonil) -6- (5-metilpirazino-2-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16ahexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14acarboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables del mismo.

8. El mïtodo de reivindicaciïn 3 donde el compuesto de fïrmula I es N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 6, 7, 8, 9, 15, 16, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables del mismo.

9. El mïtodo de reivindicaciïn 3 donde el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N (ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirazina-4-carboxamido) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecina-14acarboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

10. El mïtodo de reivindicaciïn 3 donde el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N (ciclopropilsulfonil) -6- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecina-14acarboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

11. El mïtodo de reivindicaciïn 3 donde el compuesto de fïrmula I es (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N (ciclopropilsulfonil) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecina-14acarboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.