Compuestos que contienen quinoxalina como inhibidores del virus de la hepatitis C.

Compuesto de fórmula I o II:

en el que

A está ausente o se selecciona entre -(C≥

O)-, -S(O)2, -C≥N-OR1 o -C(≥N-CN);

L201 está ausente o se selecciona entre alquileno -C1-C8, alquenileno -C2-C8, o alquinileno -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, o N; alquileno -C1-C8 sustituido, alquenileno -C2-C8 sustituido, o alquinileno -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquileno -C3-C12, o cicloalquileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquenileno -C3-C12, o cicloalquenileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;

M está ausente o se selecciona entre O, S, SO, SO2 o NR1; en el que R1 se selecciona en cada caso del grupo que consiste en:

(i) hidrógeno;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

(iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iv) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido;

cicloalquenilo -C3-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido;

L101 está ausente o se selecciona entre alquileno -C1-C8, alquenileno -C2-C8, o alquinileno -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; alquileno -C1-C8 sustituido, alquenileno -C2-C8 sustituido, o alquinileno -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquileno -C1-C12, o cicloalquileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquenileno -C3-C12, o cicloalquenileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N.

Compuestos que contienen quinoxalina como inhibidores del virus de la hepatitis C

CAMPO TïCNICO

La presente invenciïn se refiere a nuevos compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C que tienen actividad antiviral contra el VHC y son ïtiles en el tratamiento de las infecciones por VHC. Mïs particularmente, la presente invenciïn se refiere a compuestos que contienen quinoxalina, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de utilizaciïn de los mismos, asï como procesos para producir dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

El VHC es la causa principal de la hepatitis no A, no B y es un problema cada vez mïs grave de salud pïblica tanto en el mundo desarrollado como en desarrollo. Se estima que el virus infecta a mïs de 200 millones de personas en todo el mundo, superando el nïmero de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en casi cinco veces. Los pacientes infectados con VHC, debido al alto porcentaje de individuos afectados con infecciones crïnicas, se encuentran en un riesgo elevado de desarrollar cirrosis hepïtica, carcinoma hepatocelular posterior y enfermedad hepïtica terminal. El VHC es la causa mïs frecuente de cïncer hepatocelular y la causa de que los pacientes requieran trasplantes de hïgado en el mundo occidental.

Existen considerables obstïculos para el desarrollo de agentes terapïuticos contra el VHC, que incluyen, pero sin limitaciïn, la persistencia del virus, la diversidad genïtica del virus durante la replicaciïn en el huïsped, la alta tasa de incidencia de mutantes resistentes a fïrmacos en desarrollo contra el virus, y la falta de sistemas de cultivo infecciosos reproducibles y modelos de animales pequeïos para la replicaciïn del VHC y la patogïnesis. En la mayorïa de los casos, teniendo en cuenta el cuadro leve de la infecciïn y la compleja biologïa del hïgado, se debe dar una consideraciïn cuidadosa a medicamentos antivirales, que son propensos a tener efectos secundarios significativos.

Sïlo dos tratamientos aprobados para la infecciïn por el VHC estïn actualmente disponibles. El rïgimen de tratamiento original generalmente implica un curso de 3-12 meses de interferïn-a (IFN-a) intravenoso, mientras que un nuevo tratamiento de segunda generaciïn aprobado implica el tratamiento simultïneo con IFN-a y el nucleïsido antiviral general que mimetiza la ribavirina. Ambos tratamientos sufren los efectos secundarios relacionados con el interferïn, asï como una baja eficacia contra las infecciones por VHC. Existe una necesidad para el desarrollo de agentes antivirales eficaces para el tratamiento de la infecciïn por VHC debido a la escasa tolerabilidad y decepcionante eficacia de las terapias existentes.

En una poblaciïn de pacientes donde la mayorïa de los individuos estïn infectados crïnicamente y son asintomïticos y los pronïsticos son desconocidos, un fïrmaco eficaz poseerïa de manera deseable significativamente menos efectos secundarios que los tratamientos actualmente disponibles. La proteïna 3 no estructural de la hepatitis C (NS3) es una enzima proteolïtica requerida para el procesamiento de la poliproteïna viral y en consecuencia la replicaciïn viral. A pesar del enorme nïmero de variantes virales asociadas con la infecciïn por VHC, el sitio activo de la proteasa NS3 se mantiene muy conservado haciendo asï que su inhibiciïn sea un modo atractivo de intervenciïn. El reciente ïxito en el tratamiento del VIH con inhibidores de proteasa apoya el concepto de que la inhibiciïn de la NS3 es un objetivo clave en la batalla contra el VHC

El VHC es un virus de ARN de tipo flaviridae. El genoma del VHC presenta envoltura y contiene una molïcula de ARN de cadena sencilla compuesta de aproximadamente 9600 pares de bases. Codifica un polipïptido comprendido de aproximadamente 3010 aminoïcidos.

La poliproteïna del VHC es procesada por la peptidasa viral y del huïsped en 10 pïptidos discretos que ofrecen una variedad de funciones. Existen tres proteïnas estructurales, C, E1 y E2. La proteïna P7 es de funciïn desconocida y estï compuesta por una secuencia altamente variable. Existen seis proteïnas no estructurales. NS2 es una metaloproteinasa dependiente de cinc que funciona en conjunto con una parte de la proteïna NS3. NS3 incorpora dos funciones catalïticas (separadas de su asociaciïn con NS2) : una serina proteasa en el extremo Nterminal, que requiere NS4A como cofactor, y una funciïn helicasa dependiente de ATPasa en el extremo carboxilo. NS4A es un cofactor estrechamente asociado pero no covalente de la serina proteasa [0008] La proteasa NS3-NS4A es responsable de la escisiïn de cuatro sitios en la poliproteïna viral. La escisiïn NS3-NS4A es autocatalïtico y ocurre en cis. Las tres hidrïlisis restantes, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B, ocurren todas en trans. NS3 es una serina proteasa que se clasifica estructuralmente como una proteasa similar a la quimotripsina. Mientras que la serina proteasa NS posee actividad proteolïtica por sï misma, la enzima proteasa del VHC no es una enzima eficiente con respecto a catalizar la escisiïn de la poliproteïna. Se ha demostrado que se requiere una regiïn hidrofïbica central de la proteïna NS4A para esta mejora. La formaciïn del complejo de la proteïna NS3 con NS4A parece necesaria para los sucesos del procesamiento, mejorando la eficacia proteolïtica en todos los sitios.

Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales es inactivar enzimas codificadas viralmente, que incluyen NS3, que son esenciales para la replicaciïn del virus. Los esfuerzos actuales se dirigen hacia el descubrimiento de inhibidores de proteasa NS3 por S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881 (2002) .

En US 2007/0060510 se describen macrociclos de quinoxalinilo para el tratamiento de la infecciïn por VHC.

DESCRIPCIïN RESUMIDA DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a compuestos que contienen quinoxalina y sales, ïsteres o profïrmacos farmacïuticamente aceptables de los mismos, y procedimientos de uso de los mismos para tratar la infecciïn de la hepatitis C en un sujeto con necesidad de dicha terapia. Los compuestos de la presente invenciïn interfieren con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y tambiïn son ïtiles como agentes antivirales. La presente invenciïn se refiere ademïs a composiciones farmacïuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente, sales, ïsteres o profïrmacos para la administraciïn a un sujeto que padece de una infecciïn por el VHC. La presente invenciïn se refiere adicionalmente a composiciones farmacïuticas que comprenden un compuesto de la presente invenciïn (o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable del mismo) y otro agente contra VHC, tal como interferïn (por ejemplo, alfa-interferïn, beta-interferïn, interferïn de consenso, interferïn pegilado, o albïmina u otro interferïn conjugado) , ribavirina, amantadina, otro inhibidor de proteasa del VHC, o inhibidor de polimerasa del VHC, inhibidor de helicasa de VHC o inhibidor de sitio interno de entrada al ribosoma. La presente invenciïn tambiïn se refiere a mïtodos de tratamiento de una infecciïn por VHC en un sujeto mediante la administraciïn al sujeto de una composiciïn farmacïutica de la presente invenciïn. La presente invenciïn se refiere ademïs a composiciones farmacïuticas que comprenden los compuestos de la presente invenciïn, o sales farmacïuticamente aceptables, ïsteres, o profïrmacos de los mismos, en combinaciïn con un vehïculo o excipiente farmacïuticamente aceptables.

En una realizaciïn de la presente invenciïn, se dan a conocer compuestos representados por las fïrmulas I o en los que A estï ausente o se selecciona entre - (C=O) -, -S (O) 2, -C=N-OR1 o -C (=N-CN) ; L201 estï ausente o se selecciona entre alquileno -C1-C8, alquenileno -C2-C8, o alquinileno -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S, o N; alquileno -C1-C8 sustituido, alquenileno -C2-C8 sustituido, o alquinileno -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquileno -C3-C12, o cicloalquileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquenileno -C3-C12, o cicloalquenileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; M estï ausente o se selecciona entre O, S, SO, SO2 o NR1; en el que R1 se selecciona en cada caso del grupo que consiste en:

(i) hidrïgeno;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fïrmula I o II:

en el que A estï ausente o se selecciona entre - (C=O) -, -S (O) 2, -C=N-OR1 o -C (=N-CN) ; L201 estï ausente o se selecciona entre alquileno -C1-C8, alquenileno -C2-C8, o alquinileno -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S, o N; alquileno -C1-C8 sustituido, alquenileno -C2-C8 sustituido, o alquinileno -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquileno -C3-C12, o cicloalquileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquenileno -C3-C12, o cicloalquenileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; M estï ausente o se selecciona entre O, S, SO, SO2 o NR1; en el que R1 se selecciona en cada caso del grupo que consiste en:

(i) hidrïgeno;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

(iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iv) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido; cicloalquenilo -C3-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido; L101 estï ausente o se selecciona entre alquileno -C1-C8, alquenileno -C2-C8, o alquinileno -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; alquileno -C1-C8 sustituido, alquenileno -C2-C8 sustituido, o alquinileno -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquileno -C1-C12, o cicloalquileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquenileno -C3-C12, o cicloalquenileno -C3-C12 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; Z101, estï ausente o se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; W101 estï ausente o se selecciona entre -O-, -S-, -NR1-, -C (O) - o -C (O) NR1-; X e Y se toman juntos con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos para formar un grupo carbocïclico o un grupo heterocïclico seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; o X e Y juntos forman un grupo alquileno C2-C8 o un grupo heteroalquileno C2-C8; R101 y R102 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

(i) hidrïgeno, halïgeno, CN, CF3, N3, NO2, OR1, SR1, SO2R2, -NHS (O) 2-R2, - NH (SO2) NR3R4, NR3R4, CO2R1, COR1, CONR1R2, N (R1) COR2;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

(iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iv) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido; cicloalquenilo -C3-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido; R y R’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:

(i) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S, o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido;

alquilcicloalquilo -C4-C12, o alquilcicloalquilo -C4-C12 sustituido; cicloalquenilo -C3-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido; alquilcicloalquenilo -C4-C12, o alquilcicloalquenilo -C4-C12 sustituido;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

(iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iv) hidrïgeno; deuterio; G se selecciona entre -OH, -NHS (O) 2-R2, -NH (SO2) NR3R4, y NR3R4; R2 se selecciona entre:

(i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido

(ii) heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido;

(iii) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N, alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido; cicloalquenilo -C3-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido; heterociclo; heterociclo sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre:

(i) hidrïgeno;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

(iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iv) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido; cicloalquenilo -C3-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido; heterociclo, o heterociclo sustituido; alternativamente, R3 y R4 se toman juntos con el nitrïgeno al que estïn unidos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido; Z se selecciona entre los grupos que consiste en:

(i) hidrïgeno;

(ii) CN;

(iii) N3;

(iv) halïgeno;

(v) -NH-N=CHR1;

(vi) arilo, arilo sustituido;

(vii) heteroarilo, heteroarilo sustituido;

(viii) cicloalquilo -C3-C12, cicloalquilo -C3-C12 sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido;

(ix) alquilo -C1-C6 que contiene 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados entre halïgeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

(x) alquenilo -C2-C6 que contiene 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados entre halïgeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

(xi) alquinilo -C2-C6 que contiene 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados entre halïgeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; W estï ausente o se selecciona entre alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -S-, -NR1-, -C (O) NR1-, o -C (O) -; m es 0, 1, 2 ï 3; m’ es 0, 1, 2 ï 3; y s es 1, 2, 3 ï 4.

2. Compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, en el que:

M estï ausente o se selecciona entre O o NR1; Z101 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; W101 estï ausente o se selecciona entre -O-, -S-, -NH-, -N (Me) -, -C (O) NH-, o - C (O) N (Me) -; X e Y se toman juntos con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos para formar un grupo cïclico que se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R101 y R102 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

(i) hidrïgeno, halïgeno, CN, CF3, NO2, OR1, SR1, -NHS (O) 2-R2, - NH (SO2) NR3R4, NR3R4, CO2R, COR1, CONR1R2, N (R1) COR2;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

(iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iv) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S, o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido; cicloalquenilo -C1-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre:

(i) hidrïgeno;

(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

(iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iv) alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido;

cicloalquenilo -C3-C12, o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido; heterociclo o heterociclo sustituido; W estï ausente o se selecciona entre alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -S-, -NH-, - N (Me) -, -C (O) NH-, o C (O) N (Me) -; m = 0, 1, ï 2; m’ = 1 ï 2; y s es 1.

3. Compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es de la fïrmula III o IV:

o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que R, R’, A, L201, M, L101, Z101, W101, X, Y, R101, R102 W, Z, y G son tal como se han definido previamente en la reivindicaciïn 1.

4. Compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es de la fïrmula V o VI:

o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que Q1 y Q2 se seleccionan cada uno independientemente entre flïor, cloro y bromo, y R, A, L201, M, L101, Z101, W101, X, Y, R101, R102. W, Z, y G son tal como se han definido previamente en la reivindicaciïn 1.

5. Compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es de la fïrmula VII:

o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que X1-X4 se seleccionan independientemente entre -CR5 y N, en el que: R5 se selecciona independientemente entre:

i. hidrïgeno; halïgeno; -NO2; -CN; N3; CF3;

ii. -M-R4, M es O, S, NH;

iii. NR3R4;

iv. alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S, o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido; cicloalquenilo -C3-C12 , o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido;

v. arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

vi. heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y R3, R4, R, R’, A, L201, M, L101, Z101, W101 y G son tal como se han definido previamente en la reivindicaciïn 1.

6. Compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es de la fïrmula IX:

o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que: Y1-Y3 se seleccionan independientemente entre CR5, N, NR5, S y O; R5 se selecciona independientemente entre:

i. hidrïgeno; halïgeno; -NO2; -CN; N3; CF3;

ii. -M-R4, M es O, S, NH;

iii. NR3R4;

iv. alquilo -C1-C8, alquenilo -C2-C8, o alquinilo -C2-C8 conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S, o N; alquilo -C1-C8 sustituido, alquenilo -C2-C8 sustituido, o alquinilo -C2-C8 sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, ï 3 heteroïtomos seleccionados entre O, S o N; cicloalquilo -C3-C12, o cicloalquilo -C3-C12 sustituido; cicloalquenilo -C3-C12 , o cicloalquenilo -C3-C12 sustituido;

v. arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;

vi. heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y R3, R4, R, R’, A, L201, M, L101, Z101, W101 y G son tal como se han definido previamente en la reivindicaciïn 1.

7. Compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es de la fïrmula XI:

o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que R, R’, A, L201, M, L101, y G son tal como se han definido previamente en la reivindicaciïn 1.

8. Compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es de la fïrmula XIII:

o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que W1 estï ausente o se selecciona entre alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4; y R, R’, A, L201, M, L101, R101, R102 y G son tal como se han definido en la reivindicaciïn 1.

9. Composiciïn farmacïutica que comprende una cantidad inhibidora de un compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, o una sal o ïster farmacïuticamente aceptable del mismo, en combinaciïn con un portador o excipiente farmacïuticamente aceptable.

10. Composiciïn farmacïutica, segïn la reivindicaciïn 9, para utilizar en el tratamiento de una infecciïn viral en un sujeto mediante la administraciïn al sujeto de una cantidad inhibidora de dicha composiciïn farmacïutica.

11. Composiciïn farmacïutica para utilizar en el tratamiento de una infecciïn viral, segïn la reivindicaciïn 10, en la que la infecciïn viral es el virus de la hepatitis C.

12. Composiciïn farmacïutica para utilizar en el tratamiento de una infecciïn viral, segïn la reivindicaciïn 10, mediante la administraciïn simultïnea de un agente adicional contra el virus de la hepatitis C.

13. Composiciïn farmacïutica, segïn la reivindicaciïn 9, que comprende ademïs otro agente contra VHC.

14. Composiciïn farmacïutica, segïn la reivindicaciïn 9, que comprende ademïs un agente seleccionado entre interferïn, ribavirina, amantadina, otro inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de helicasa de VHC o un inhibidor del sitio interno de entrada al ribosoma

15. Inhibidor de la monooxigenasa del citocromo P450 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo y un compuesto, segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para utilizar en el tratamiento de una enfermedad viral de la hepatitis C mediante la coadministraciïn a un paciente con necesidad de un tratamiento antiviral contra la hepatitis C.