Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido caracterizada por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX1EX2X3E,

en la cual X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural y en la cual el péptido es una cadena de 7 a 17 aminoácidos derivados de la región de TNF-a humano desde Ser100 a Glu116 o de la región de TNF-a de ratón desde Ser99 a Glu115

Composición que comprende un agente tensioactivo pulmonar y un péptido derivado de TNF.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a la combinación de ciertos compuestos activos conocidos para propósitos terapéuticos. Los compuestos utilizados en la combinación de acuerdo con esta invención son agentes tensioactivos pulmonares conocidos y un compuesto activo conocido derivado de TNF. Su uso combinado en el sentido de acuerdo con esta invención para propósitos terapéuticos no ha sido descrito hasta ahora en la técnica anterior.

Técnica anterior

El (Síndrome de Dificultad Respiratoria de los Adultos), ARDS en inglés (adult respiratory distress syndrome) es una expresión descriptiva que se aplica a un gran número de lesiones pulmonares agudas, difusas e infiltrantes de diferente etiología aunque están asociadas con un trastorno grave de intercambio de gases (en particular hipoxemia arterial) [G.R. Bernard et al.: Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1994, 20:225-232]. La expresión ARDS se utiliza también para el IRDS (Síndrome de Dificultad Respiratoria Infantil), en inglés (infant respiratory distress syndrome) debido a las numerosas características clínicas y patológicas comunes. Si, en el caso del IRDS, la deficiencia de agente tensioactivo pulmonar causada por el nacimiento prematuro es predominante, en el caso del ARDS el mal funcionamiento del agente tensioactivo pulmonar está causado por la enfermedad del pulmón basada en etiologías diferentes. Causas del desencadenamiento de una ALI (Lesión Pulmonar Aguda), en inglés (acute lung injury) que incluyen ARDS pueden, por ejemplo, ser (citado de acuerdo con Harrison's Principies of Internal Medicine 10th Ed. 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.) infecciones pulmonares difusas (debidas v.g. a virus, bacterias, hongos), aspiración de, por ejemplo, jugo gástrico o, en el caso del cuasi-ahogamiento, inhalación de toxinas o irritantes (v.g. cloro gaseoso, óxidos de nitrógeno, humo), traumatismo directo o indirecto (v.g. fracturas múltiples o contusión pulmonar), reacciones sistémicas a inflamaciones ajenas al pulmón (v.g. pancreatitis hemorrágica, septicemia gram-negativa), transfusiones de altos volúmenes de sangre o, alternativamente, después de derivación cardiopulmonar. En los pacientes que sufren de ARDS, la función del agente tensioactivo pulmonar está deteriorada de tal modo que la capa de agente tensioactivo alveolar no evita la atelectasia pulmonar y no mantiene las funciones pulmonares fisiológicas requeridas para la oxigenación.

En el pulmón sano, el endotelio pulmonar regula el intercambio de fluido, solutos, macromoléculas, y células entre los espacios vascular y tisular. Con la inflamación abundante en el ARDS, la barrera endotelial se vuelve más permisiva para que el intercambio conduzca a formación de edema intersticial y alveolar. Este proceso conduce a un deterioro ulterior de la oxigenación.

Actualmente, la terapia del ARDS consiste principalmente en la aplicación más temprana posible de diferentes formas de ventilación (v.g. aumento de la concentración de oxígeno del aire respiratorio) hasta oxigenación con membrana extracorpórea. El uso específico de diversas técnicas de ventilación ha conducido sólo a una pequeña disminución de la mortalidad con inclusión del riesgo de deterioro de los pulmones por ventilación con presión y FiO₂ (Fracción de Oxígeno Inspirado; proporción de oxigeno en el aire respiratorio) alta. En particular, los pacientes de ARDS cuyos pulmones se han deteriorado por ventilación necesitan presiones mayores aún y FiO₂ más alta para obtener una oxigenación adecuada de la sangre.

Dado que la función del agente tensioactivo está deteriorada en el ARDS, se cree que la terapia de reemplazamiento de agente tensioactivo mejorará la función pulmonar y la oxigenación en el ARDS. Se ha comprobado que es adecuado tratar el IRDS por introducción de preparaciones de agente tensioactivo pulmonar en los pulmones de los niños en cuestión. Los documentos WO 01076619 y WO 03033014 describen el uso de preparaciones de agente tensioactivo pulmonar para la profilaxis, el tratamiento precoz o el tratamiento de enfermedades pulmonares agudas tales como ARDS, IRDS o ALI.

Lucas et al. [Lucas R et al. (1994) Science 263:814] describieron por primera vez un nuevo péptido derivado de TNF que tiene la secuencia de aminoácidos CGQRETPEGAEAKPWYC. Este péptido ha sido también objeto de la solicitud de patente internacional WO 0009149, que describe el uso de péptidos derivados de TNF en el tratamiento del edema, en particular edema pulmonar.

Sumario de la invención

Es el objeto de la presente invención poner a disposición una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el uso combinado de un agente tensioactivo pulmonar y un péptido derivado de TNF es beneficioso en el tratamiento de ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar.

Así pues, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente tensioactivo pulmonar y un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX₁EX₂X₃E, en donde X₁, X₂ y X₃ pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural y en donde el péptido es una cadena de 7 a 17 aminoácidos derivados de la región de TNF-a humano desde Ser¹⁰⁰ a Glu¹¹⁶ o de la región de TNF-a de ratón desde Ser⁹⁹ a Glu¹¹⁵, su uso como medicamento para tratar ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar.

De acuerdo con ello, la invención se refiere en un primer aspecto a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX₁EX₂X₃E, en donde X₁, X₂ y X₃ puede ser cualquier aminoácido natural o no natural.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido caracterizada por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE.

El péptido de la composición farmacéutica se caracteriza adicionalmente por una cadena de 7 a 17 u 11-16 o 13-15 aminoácidos contiguos o una cadena de 14 aminoácidos derivados de la región de TNF-a humano desde Ser100 a Glu116.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende QRETPEGAEAKPWY.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende CGQRETPEGAEAKPWYC.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, en donde el péptido es sintético.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, en donde el péptido está circularizado.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, en donde el agente tensioactivo pulmonar se selecciona del grupo constituido por PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT, COLFOSCERIL PALMITATE, SURFACTANT-TA, CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDE y SINAPULTIDE.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, para uso...

1. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido caracterizada por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX₁EX₂X₃E, en la cual X₁, X₂ y X₃ pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural y en la cual el péptido es una cadena de 7 a 17 aminoácidos derivados de la región de TNF-a humano desde Ser¹⁰⁰ a Glu¹¹⁶ o de la región de TNF-a de ratón desde Ser⁹⁹ a Glu¹¹⁵.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el hexámero tiene la secuencia TPEGAE.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual el péptido es una cadena de 11-16 aminoácidos contiguos derivados de la región de TNF-a humano desde Ser¹⁰⁰ a Glu¹¹⁶, o de la región de TNF-a de ratón desde Ser⁹⁹ a Glu¹¹⁵.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual el péptido es una cadena de 13-15 aminoácidos contiguos derivados de la región de TNF-a humano desde Ser¹⁰⁰ a Glu¹¹⁶ o de la región de TNF-a de ratón desde Ser⁹⁹ a Glu¹¹⁵.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual el péptido es una cadena de 14 aminoácidos contiguos derivados de la región de TNF-a desde Ser¹⁰⁰ a Glu¹¹⁶ o de la región de TNF-a de ratón desde Ser⁹⁹ a Glu¹¹⁵.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual el péptido comprende los aminoácidos QRETPEGAEAEKPWY.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual el péptido comprende los aminoácidos CGQRETPEGAEAKPWYC.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende como combinación fija

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es una formulación de polvo.

10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es una formulación líquida.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que es una composición farmacéutica fija para instilación intratraqueal o intrabronquial.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, que es una composición farmacéutica fija para inhalación.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende como combinación libre:

14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual el agente tensioactivo pulmonar y el péptido se encuentran en forma líquida.

15. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual el agente tensioactivo pulmonar y el péptido se encuentran en forma de polvo.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, que es una composición farmacéutica libre para instilación intratraqueal o intrabronquial.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-15, que es una composición farmacéutica libre para inhalación.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el péptido es sintético.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el péptido está circularizado.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el agente tensioactivo pulmonar se selecciona del grupo constituido por PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT, COLFOSCERIL PALMITATE, SURFACTANT-TA, CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDE o SINAPULTIDE.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el agente tensioactivo pulmonar es LUSUPULTIDE.

22. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.

23. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo constituido por lesión pulmonar aguda (ALI), en inglés (acute lung injury), síndrome de dificultad respiratoria infantil (IRDS), en inglés (infant respiratory distress syndrome), síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), en inglés (adult respiratory distress syndrome) y edema pulmonar.