Una forma farmacéutica en forma de comprimido o gragea para administración oral de un inhibidor de la PDE 4,

que comprende el inhibidor de la PDE 4 junto con polivinilpirrolidona y otro u otros más excipientes farmacéuticosadecuados, en la que el inhibidor de la PDE 4 es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de la fórmulaI:

en que:

R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi y

R3 es 3,5-dicloropirid-4-ilo,

las sales de este compuesto y el N-óxido de la piridina y las sales del mismo y en el que la forma farmacéutica nocomprende el inhibidor de la PDE 4 dispersado o disuelto esencialmente de manera uniforme en una matriz deexcipiente constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de: alcohol graso, triglicérido, glicéridoparcial y éster de ácido graso.

Forma farmacéutica oral que contiene un inhibidor de la PDE 4 como ingrediente activo y polivinilpirrolidona como excipiente

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una forma farmacéutica para administración oral de un inhibidor de la PDE 4 como ingrediente activo en forma de comprimido o gragea para tratar enfermedades tales como asma u obstrucciones de las vías respiratorias. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para producir la forma farmacéutica.

Técnica anterior

Los inhibidores de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE, por sus siglas en inglés) (específicamente de tipo 4) son en la actualidad de especial interés como una nueva generación de ingredientes activos para tratar trastornos inflamatorios, especialmente inflamaciones de las vías respiratorias tales como asma u obstrucciones de las vías respiratorias (tal como, por ejemplo, EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . Una serie de inhibidores de la PDE 4 está experimentando en la actualidad ensayo clínico avanzado.

En la patente internacional WO 00/50011 y la patente internacional WO 01/32165, que se refieren a formas farmacéuticas con suministro controlado o prolongado de un inhibidor de la PDE 4, se señala que los efectos secundarios del SNC no deseados pueden hacerse manifiesto en el suministro de ciertos inhibidores de la PDE 4 tales como Ariflo® (INN: cilomilast) en dosis mayores. La patente internacional WO 00/50011 y la patente internacional WO 01/32165 ven esto como un riesgo particular con formas farmacéuticas de liberación inmediata del ingrediente activo y proponen, por lo tanto, administrar el inhibidor de la PDE 4 Ariflo® (INN: cilomilast) en formas farmacéuticas con liberación controlada o prolongada. Otra forma farmacéutica de liberación inmediata de cilomilast se describe en la patente internacional WO 01/60358.

La patente de EE.UU. 5.286.494 propone una forma farmacéutica con liberación controlada o prolongada para el inhibidor de la PDE 4 Rolipram, cuya solubilidad es pequeña. Sin embargo, la producción de formas farmacéuticas con liberación controlada o prolongada de ingrediente activos poco solubles puede ser técnicamente complicada, haciéndose referencia a ello, por ejemplo, en la patente de EE.UU. 5.286.494.

La solubilidad de los ingrediente activos de la clase de inhibidores de la PDE 4 en agua y sistemas acuosos puede ser baja, dependiendo de la estructura química. Así, la solubilidad en agua encontrada para el inhibidor de la PDE 4 N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast) , que se describe en la patente internacional WO 95/01338, es sólo 0, 53 mg/l a 21°C. La biodisponibilidad de una sustancia medicinal depende esencialmente de la liberación de la sustancia medicinal de la forma farmacéutica. Liberación y disolución más rápida de la sustancia medicinal de la formulación significa absorción más rápida de la misma. Con sustancias medicinales que son poco solubles en agua, por lo tanto, la biodisponibilidad está limitada con frecuencia por la solubilidad o velocidad de disolución. Esto hace muy difícil producir formas farmacéuticas adecuadas. La patente internacional WO 02/45693 que representa el estado de la técnica en el Art. 54 (3) EPC, describe una preparación en que un ingrediente activo, especialmente roflumilast, su N-óxido o una sal farmacológicamente adecuada del mismo, se dispersa o se disuelve esencialmente de manera uniforme en una matriz de excipiente constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de: alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácido graso.

Descripción de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica para administración oral de inhibidores de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña, forma que se puede producir sin gran complejidad técnica, que tiene en cuenta la baja solubilidad del inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña y que da como resultado una biodisponibilidad aceptable, rápida, del inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña, de manera que se consiguen niveles de suero que son requeridos para obtener el efecto farmacológico deseado rápidamente sin que lleguen a ponerse de manifiesto efectos secundarios.

Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que este objeto se puede conseguir mediante una forma farmacéutica para administración oral de un inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña, empleándose polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante para la forma farmacéutica. Comparado con las formas farmacéuticas en que no se emplea PVP como aglutinante, la forma farmacéutica de la invención muestra propiedades farmacocinéticas claramente mejoradas. Así, en particular en relación con la biodisponibidad del inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña, se observa una absorción más rápida y así un comienzo más rápido del efecto farmacológico con las formas farmacéuticas de la invención, comparado con formas farmacéuticas sin PVP. La forma farmacéutica oral de la invención es preferiblemente una forma farmacéutica sólida en forma de comprimido o gragea. Es preferiblemente una forma farmacéutica oral sólida con liberación inmediata del ingrediente activo (forma farmacéutica oral, sólida, de liberación inmediata) .

La invención se refiere, por lo tanto, a una forma farmacéutica en forma de comprimido o gragea para administración oral de un inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña, que comprende el inhibidor de la PDE 4 cuya 5 solubilidad es pequeña junto con polivinilpirrolidona como aglutinante y otro u otros más excipientes farmacéuticos adecuados.

El inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña es preferiblemente según la invención un compuesto del grupo de compuestos de la fórmula I:

en que R1 es difluorometoxi, R2 es ciclopropilmetoxi y R3 3, 5-dicloropirid-4-ilo, las sales del compuesto y el N-óxido de la piridina y las sales del mismo y en el que la forma farmacéutica no comprende el inhibidor de la PDE 4 dispersado o disuelto esencialmente de manera uniforme en una matriz de disolvente constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de: alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácido graso.

Este compuesto tiene el nombre químico N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida (INN: roflumilast) .

Sales adecuadas para compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución-son todas las sales de adición de ácido pero, en particular, todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales 30 farmacológicamente aceptables de los ácidos y las bases, inorgánicos y orgánicos, usados normalmente en tecnología farmacéutica. Sales farmacológicamente inaceptables que pueden ser, por ejemplo, los productos iniciales del procedimiento para preparar los compuestos de la invención en la escala industrial se convierten en sales farmacológicamente aceptables por procedimientos conocidos por el experto. Los adecuados por una parte son sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido 35 clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido Dglucónico, ácido benzoico, ácido 2- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo los ácidos empleados para preparar las sales en la relación equimolar de cantidades o una que difiera de la misma -dependiendo de si el ácido es monobásico o polibásico y dependiendo de qué sal se desee.

Por otra parte, también son particularmente adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales básicas que se pueden mencionar son: sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empléandose una vez más las bases para preparar las sales en la relación equimolar de cantidades o una que 45 difiera de ella.

El inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es pequeña es preferiblemente un inhibidor de la PDE 4 con una solubilidad en agua menor que o igual a 100 miligramos/litro, preferiblemente en particular con una solubilidad en agua menor que o igual a 1 miligramo/litro,... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica en forma de comprimido o gragea para administración oral de un inhibidor de la PDE 4, que comprende el inhibidor de la PDE 4 junto con polivinilpirrolidona y otro u otros más excipientes farmacéuticos adecuados, en la que el inhibidor de la PDE 4 es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de la fórmula I:

en que:

R1 es difluorometoxi, R2 es ciclopropilmetoxi y R3 es 3, 5-dicloropirid-4-ilo, las sales de este compuesto y el N-óxido de la piridina y las sales del mismo y en el que la forma farmacéutica no comprende el inhibidor de la PDE 4 dispersado o disuelto esencialmente de manera uniforme en una matriz de excipiente constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de: alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácido graso.

2. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la PDE 4 es N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (roflumilast) .

3. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la PDE 4 es el N-óxido de la piridina del 25 compuesto de fórmula I.

4. La forma farmacéutica según la reivindicación 2, que contiene de 0, 01 mg a 5 mg de roflumilast, 0, 05 mg a 2, 5 mg de roflumilast o 0, 1 mg a 0, 5 mg de roflumilast por unidad de dosis.

30 5. La forma farmacéutica según la reivindicación 4, que contiene 0, 5 mg de roflumilast por unidad de dosis.

6. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la proporción en porcentaje de peso basado en la forma farmacéutica acabada de polivinilpirrolidona es de 1 a 5%.

35 7. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la proporción en porcentaje de peso basado en la forma farmacéutica acabada de polivinilpirrolidona es de 2 a 3%.

8. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la polivinilpirrolidona se selecciona del grupo que consiste en Koliidon 25 de peso molecular 28.000 – 34.000, Koliidon 30 de peso molecular 44.000 – 54.000 y 40 Koliidon 90 de peso molecular 1.000.000 – 1.500.000.

9. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los excipientes farmacéuticos son excipientes del grupo de: cargas, aglutinantes, disgregantes de comprimidos, lubricantes o agentes de liberación, sustancias saborizantes, sustancias tampón, conservantes, sustancias colorantes y emulsionantes.

10. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la proporción, en porcentaje de peso basado en la forma farmacéutica acabada, del inhibidor de la PDE 4 es hasta 20%.

11. La forma farmacéutica según la reivindicación 9, que es un comprimido y en la que la proporción, en porcentaje 50 en peso basado en la forma farmacéutica acabada, de carga es de 40 a 39%.

12. La forma farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la carga se selecciona del grupo de: carbonato de calcio, carbonato de sodio, alcoholes de azúcares tales como manitol, sorbitol, xilitol o maltitol, almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón de trigo, celulosa microcristalina, sacáridos tales como glucosa, 55 lactosa, lactosa monohidratada, levulosa, sacarosa, dextrosa y mezclas de los mismos.

13. La forma farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la carga se selecciona del grupo de: almidón de maíz, celulosa microcristalina, lactosa y mezclas de los mismos.

14. La forma farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el lubricante o agente de liberación se selecciona del

grupo de: estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco y sílice anhidra coloidal.

15. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, que es un comprimido.

16. La forma farmacéutica según la reivindicación 15, en la que los excipientes farmacéuticos son al menos una carga y al menos un lubricante o agente de liberación.

17. La forma farmacéutica según la reivindicación 15, que contiene:

1. Roflumilast 0, 125 mg

2. Lactosa monohidratada 49, 660 mg

3. Almidón de maíz 13, 390 mg

4. Polividona K90 1, 300 mg

5. Estearato de magnesio (vegetal) 0, 650 mg 15

18. La forma farmacéutica según la reivindicación 15, que contiene:

1. Roflumilast 0, 250 mg

2. Lactosa monohidratada 49, 660 mg

3. Almidón de maíz 13, 390 mg

4. Polividona K90 1, 300 mg

5. Estearato de magnesio (vegetal) 0, 650 mg

19. La forma farmacéutica según la reivindicación 15, que contiene: 20

1. Roflumilast 0, 500 mg

2. Lactosa monohidratada 49, 660 mg

3. Almidón de maíz 13, 390 mg

4. Polividona K90 1, 300 mg

5. Estearato de magnesio (vegetal) 0, 650 mg

20. Una forma farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene una disolución sólida del inhibidor de la PDE 4 en PVP como portador.

21. Una forma farmacéutica según la reivindicación 20, en la que la disolución sólida es una disolución sólida con estructura amoría, en que el inhibidor de la PDE 4 está en forma de dispersión molecular en el material portador.

22. Un procedimiento para producir una forma farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende las etapas: (a)

producción de una mezcla de inhibidor de la PDE 4 de fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes 30 farmacéuticos y (b) granulación de la mezcla obtenida en (a) con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona.

23. Un procedimiento según la reivindicación 22, que comprende además secar los gránulos y opcionalmente mezclar otros excipientes farmacéuticos, mezclar con un agente de liberación y comprimir en una prensa para comprimidos.

24. Un procedimiento según la reivindicación 22, que comprende además tratar preparaciones húmedas obtenidas después de granulación para grageas.

25. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que la granulación tiene lugar en un granulador de lecho 40 fluidizado en condiciones adecuadas.

26. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que en la etapa (a) el inhibidor de la PDE 4 se mezcla con los otros excipientes farmacéuticos en forma de trituración con un excipiente farmacéutico.

45 27. Un procedimiento según la reivindicación 26, cuya trituración se obtiene por molienda del inhibidor de la PDE 4 con un excipiente farmacéutico.

28. Un procedimiento según las reivindicaciones 26 ó 27, en el que el excipiente farmacéutico es una carga.

29. Un procedimiento según la reivindicación 22, que comprende granulación de una mezcla de (a) inhibidor de la PDE 4 de fórmula I según la reivindicación 1 o una trituración del inhibidor de la PDE 4 de fórmula I según la reivindicación 1 con almidón de maíz, (b) almidón de maíz y (c) lactosa monohidratada con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona, secado de los gránulos, mezcla de los gránulos con un agente de liberación y compresión en una prensa para comprimidos.

30. Un procedimiento según la reivindicación 22, que comprende granulación de una mezcla de (a) inhibidor de la PDE 4 de fórmula I según la reivindicación 1 o una trituración del inhibidor de la PDE 4 de fórmula I según la reivindicación 1 con almidón de maíz, (b) almidón de maíz, (c) celulosa microcristalina y (d) carboximetilalmidón sódico con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona, secado de los gránulos, mezcla de los gránulos con un agente de liberación y compresión en una prensa para comprimidos.

31. Un procedimiento para producir una forma farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende las etapas: (a) producción de una mezcla de excipientes farmacéuticos, (b) granulación de la mezcla obtenida en (a) con una suspensión del inhibidor de la PDE 4 de fórmula I, según la reivindicación 1, en una disolución acuosa de PVP.

32. Un procedimiento según la reivindicación 31, que comprende granulación de una mezcla de almidón de maíz y lactosa monohidratada con una suspensión del inhibidor de la PDE 4 de fórmula I, según la reivindicación 1, en una disolución acuosa de PVP, secado de los gránulos, mezcla de los gránulos con un agente de liberación y compresión en una prensa para comprimidos.

33. Un procedimiento para producir una forma farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende la producción de una disolución sólida de polivinilpirrolidona e inhibidor de la PDE 4 de fórmula I, según la reivindicación 1.

34. Un procedimiento según la reivindicación 33, en el que la disolución sólida es una disolución sólida con estructura amoría en que el inhibidor de la PDE 4 de fórmula I, según la reivindicación 1, está en forma de dispersión molecular en polivinilpirrolidona.

35. Un procedimiento según la reivindicación 33, en el que la disolución sólida se produce por el método de los disolventes en que se disuelve polivinilpirrolidona, el inhibidor de la PDE 4 y en el caso de que sea apropiado otros excipientes farmacéuticos en un disolvente adecuado, con posterioridad se elimina el disolvente de nuevo por secado por atomización, secado normal, secado al vacío o liofilización.

36. Un procedimiento según la reivindicación 33, en el que la disolución sólida se produce mediante el método de mezcla en que el inhibidor de la PDE 4 y, en el caso de que sea apropiado, otros excipientes farmacéuticos se mezclan vigorosamente junto con polivinilpirrolidona.

37. Un procedimiento para producir una forma farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende las etapas: (a) producción de una preparación de ingrediente activo en forma de una disolución sólida en polivinilpirrolidona del inhibidor de la PDE 4 de fórmula I según la reivindicación 1, (b) producción de una mezcla de una preparación de ingrediente activo y excipientes farmacéuticos y (c) granulación de la mezcla obtenida en (b) con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona.

38. Un procedimiento según la reivindicación 37, para producir una forma farmacéutica en la forma de un comprimido, en el que los gránulos obtenidos en la etapa (c) se secan, se mezclan con lubricantes o agentes de liberación y se comprimen en una prensa para comprimidos.

39. Un procedimiento según la reivindicación 37, para producir una forma farmacéutica en forma de grageas, en el que los gránulos húmedos obtenidos en la etapa (c) se tratan por el procedimiento de la extrusora/esferoidización para las grageas adecuadas.

40. Procedimiento para producir una forma farmacéutica según la reivindicación 1, en forma de grageas, en el que se aplican dispersiones/suspensiones de una preparación de ingrediente activo en forma de una disolución sólida en polivinilpirrolidona del inhibidor de la PDE 4 en un disolvente adecuado para portadores de tipo gragea.

41. Procedimiento según la reivindicación 40, en el que los portadores de tipo gragea son bolitas de azúcar o grageas que contienen HPMC.

42. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la fabricación de una forma farmacéutica según la reivindicación 1, para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad que se considera que se puede tratar o prevenir mediante inhibidores de la PDE 4.

43. Uso según la reivindicación 42, en el que la enfermedad se selecciona del grupo de: asma u obstrucciones de las

vías respiratorias.

44. Uso según la reivindicación 43, en el que la enfermedad es EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) .

45. Uso según la reivindicación 42, en el que la enfermedad se selecciona del grupo de trastornos de las vías respiratorias agudos y crónicos.

46. Uso según la reivindicación 45, en el que la enfermedad se selecciona de bronquitis y bronquitis alérgica.

47. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, en el que el inhibidor de la PDE 4 es N- (3, 5-dicloropirid-4il) -3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzamida (roflumilast) .

48. Uso según la reivindicación 47, en el que la forma farmacéutica contiene 0, 5 mg de roflumilast.