Una tableta que se desintegra rápidamente para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido que comprende una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo junto con uno o más excipientes farmacéuticos,

en donde las unidades individuales de ingrediente activo son microesferas y en donde el compuesto activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base, y está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, y donde están presentes excipientes que, en la ingestión oral de la tableta, producen la desintegración rápida de la tableta, excipientes que comprenden una mixtura de al menos una carga, un desintegrante y un lubricante y en donde la tableta se desintegra en aproximadamente 60 segundos o menos cuando se somete la tableta a un test de desintegración como se describe en la Farmacopea Europea (3ª edición, 1997), 2.9.1 tiempo de desintegración de tabletas y cápsulas, en donde el desintegrante se selecciona del grupo de polivinilpirrolidona insoluble, carboximetilalmidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico y almidones capaces de llevar a cabo la función de un desintegrante.

Tableta de desintegración rápida que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido.

Campo técnico La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una tableta que se desintegra 5 rápidamente que comprende un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido. La invención se refiere también a procesos para producir la tableta.

Antecedentes de la técnica

Se conoce generalmente el recubrimiento de formas de dosificación oral, v.g. tabletas o pelets, que comprenden un ingrediente activo lábil en medio ácido, con un recubrimiento entérico que, después de pasar a través del estómago, 10 se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino. Un ejemplo de tales ingredientes activos lábiles en medio ácido comprende los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido (inhibidores de las H+/K+-ATPasas) , en particular piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles como los descritos, por ejemplo, en EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956. Debido a su efecto inhibidor de las H+/K+-ATPasas, los mismos son importantes en la terapia de trastornos originados por secreción incrementada de ácido gástrico. Ejem

plos de ingredientes activos de este grupo que están ya disponibles en el comercio son 5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-benzimidazol (INN: pantoprazol) , 2-[3-etil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil) metilsulfinil]-1Hbenzimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-benzimidazol (INN: rabeprazol) .

Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un medio neutro y, en particular, ácido, con formación asimismo de productos de descomposición fuertemente coloreados, es asimismo necesario en este caso para las preparaciones orales proteger los ingredientes activos del efecto de los ácidos. Con los piridin-2-ilmetilsulfinil-1Hbencimidazoles muy lábiles en el medio ácido es adicionalmente necesario que los mismos se procesen en el núcleo de la tableta o en pelets en la forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas. Dado que las sustancias adecuadas para recubrimientos entéricos son aquéllas que poseen grupos carboxilo libres, se presenta el problema de que el recubrimiento entérico, debido al medio alcalino en el interior, se disuelve parcial o incluso completamente desde el interior, y los grupos carboxilo libres promueven la descomposición del ingrediente activo. Por consiguiente es necesario proporcionar una capa intermedia de sellado (subrecubrimiento) entre el recubrimiento entérico y el núcleo o pelet alcalino de la tableta. EP-A-0 244 380 propone que los núcleos que contienen el ingrediente activo junto con compuestos alcalinos o como sal alcalina se recubran con al menos una capa que es soluble en agua o se desintegra rápidamente en agua y está compuesta de sustancias no ácidas, inertes y farmacéuticamente aceptables, antes de la aplicación de la capa entérica. La capa intermedia o capas intermedias actúan como zonas amortiguadoras del pH en las cuales los iones hidrógeno que se difunden hacia dentro desde el exterior sean capaces de reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden hacia fuera desde el núcleo alcalino. Con objeto de aumentar la capacidad amortiguadora de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la o las capas intermedias. Por este proceso es posible en la práctica obtener preparaciones razonablemente estables. Sin embargo, se requieren capas intermedias relativamente gruesas a fin de evitar las alteraciones antiestéticas que ocurren incluso con sólo una ligera descomposición. Adicionalmente, es preciso invertir un esfuerzo considerable a fin de evitar trazas de humedad durante la producción.

WO 96/1623, WO 96/01624 y WO 96/01625 describen una forma de dosificación para inhibidores de las H+/K+-ATPasas lábiles en medio ácido en la cual las unidades del ingrediente activo se comprimen juntas con excipientes de tableta para producir una tableta. Las unidades del ingrediente activo están constituidas por núcleos que contienen el inhibidor de las H+/K+-ATPasas lábil en medio ácido junto con compuestos alcalinos o como sal alcalina. Los núcleos de las unidades de ingrediente activo se recubren con una o más capas, y al menos una capa tiene propie

45 dades entéricas. La capa entérica tiene que poseer en este caso características mecánicas tales que la resistencia a los ácidos de las unidades del ingrediente activo no se vea deteriorada por la compresión en tabletas. WO 97/25030 describe el procesamiento de las unidades de ingrediente activo arriba mencionadas para dar una tableta efervescente multiparticulada (unidad múltiple) . En este caso, es necesario también que la capa entérica tenga características mecánicas tales que la resistencia a los ácidos de las unidades de ingrediente activo no se deteriore durante la 50 compresión de las unidades de ingrediente activo con los otros ingredientes de la tableta efervescente.

EP 0 548 356 describe una forma de tableta multiparticulada que se desintegra rápidamente en la cual el ingrediente activo se encuentra en la forma de microcristales recubiertos o microgránulos recubiertos. Se dice que esta forma de tableta que se desintegra rápidamente ofrece la ventaja de que la misma puede ser ingerida por el paciente muy fácilmente y en cualquier momento, dado que puede tomarse sin agua. Adicionalmente, se dice que esta forma pre55 senta ventajas para aquellos pacientes que tienen dificultades para tragar, tales como, por ejemplo, personas de edad avanzada y niños pequeños. Sería deseable proporcionar análogamente en dicha forma los ingredientes activos lábiles en medio ácido. Sin embargo, como demuestran los antecedentes de la técnica mencionados anteriormente, la producción de formas de dosificación tales como tabletas para ingredientes activos lábiles en medio ácido, en particular para inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido requiere procesos técnicamente complicados debido a que es necesario, por ejemplo, evitar que la resistencia a los ácidos de las unidades de ingrediente activo se deteriore durante la compresión del ingrediente activo con los excipientes de la tableta.

Descripción de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación que se desintegra rápidamente para la administración oral de ingredientes activos lábiles en medio ácido que puede producirse sin gran complejidad técnica, es estable y exhibe una susceptibilidad de control satisfactoria de suministro del ingrediente activo. Otro objeto de la invención es proporcionar una forma de dosificación que se desintegra rápidamente en la cual es innecesario proteger un ingrediente activo lábil en medio ácido por un recubrimiento entérico.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que este objeto puede lograrse por una tableta que se desintegra rápidamente que comprende una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo junto con uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil en medio ácido está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, y donde están presentes excipientes farmacéuticos que, en la ingestión oral de la tableta, producen una desintegración rápida de la misma.

La invención se refiere por tanto a una tableta que se desintegra rápidamente para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido de acuerdo con la reivindicación 1.

La invención se refiere adicionalmente a una tableta que se desintegra rápidamente para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido que comprende una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo junto con uno o más excipientes farmacéuticos, donde el ingrediente activo lábil en medio ácido está presente en las unidades individuales de ingrediente activo i) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o iii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida, y donde están presentes excipientes... [Seguir leyendo]

1. Una tableta que se desintegra rápidamente para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido que comprende una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo junto con uno o más excipientes farmacéuticos, en donde las unidades individuales de ingrediente activo son microesferas y en donde el compuesto 5 activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base, y está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, y donde están 10 presentes excipientes que, en la ingestión oral de la tableta, producen la desintegración rápida de la tableta, excipientes que comprenden una mixtura de al menos una carga, un desintegrante y un lubricante y en donde la tableta se desintegra en aproximadamente 60 segundos o menos cuando se somete la tableta a un test de desintegración como se describe en la Farmacopea Europea (3ª edición, 1997) , 2.9.1 tiempo de desintegración de tabletas y cápsulas, en donde el desintegrante se selecciona del grupo de polivinilpirrolidona insoluble, carboximetilalmidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico y almidones capaces de llevar a cabo la función de un desintegrante.

2. Una tableta que se desintegra rápidamente para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido de acuerdo con la reivindicación 1, donde el ingrediente activo lábil en medio ácido está presente en las unidades individuales de ingrediente activo i) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un tri

glicérido y al menos una parafina sólida o iii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.

3. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la carga comprende una mixtura de un alcohol-azúcar y una carga básica, en particular carbonato de calcio.

4. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde están presentes adicionalmente uno o más excipientes 25 del grupo de lubricantes, sabores, sustancias saborizantes y sustancias tensioactivas.

5. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde está presente pantoprazol, una sal de pantoprazol, un solvato de pantoprazol o una sal del mismo como inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido.

6. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por pantoprazol, omeprazol, lansoprazol y rabeprazol.

7. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el alcohol-azúcar se selecciona del grupo de manitol, sorbitol, xilitol y maltitol.

8. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lubricante se selecciona del grupo de estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco y sílice altamente dispersa.