Procedimiento para preparar ciclesonida cristalina con tamaño de partícula definido.

Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I:

en forma cristalina,

con un diámetro de partícula para el 50% del volumen total de todas las partículas (X50) que está en el intervalo de desde 1, 8 a 2, 0 μm, que comprende las etapas de:

a) preparación de una disolución del compuesto de la fórmula I en un disolvente orgánico miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en: alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida y mezclas de los mismos;

b) añadir la disolución obtenida como en a) a agua y

c) aislar el precipitado del compuesto de la fórmula I que se forma.

Procedimiento para preparar ciclesonida cristalina con tamaño de partícula definido Campo de la invención La invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar ciclesonida cristalina con un tamaño de partícula y una distribución de tamaños de partícula ventajosos y al uso para producir preparaciones farmacéuticas, en particular para uso tópico. La ciclesonida cristalina obtenida por el nuevo procedimiento presenta propiedades ventajosas, en particular para tratamiento adicional para preparaciones farmacéuticas inhalables o administradas por vía nasal.

Antecedentes técnicos conocidos La patente de EE.UU. 4605517 se refiere a un método para preparar compuestos esteroideos de tamaño de partícula controlado que comprende: disolver el esteroide en un disolvente orgánico, precipitar el esteroide por mezcla de un producto que no es disolvente para el esteroide con la disolución resultante y controlar el tiempo de mezcla y el grado de agitación durante la mezcla.

Sjoestroem et al [J Pharm Sci (1.993) , 82 (6) , 584-9] describen un procedimiento para preparar partículas pequeñas de compuestos activos poco solubles en agua por precipitación en emulsiones de aceite en agua. Para este fin, se disolvieron los esteroides acetato de colesterilo y β-sitosterol en un disolvente orgánico y se preparó una emulsión con agua en presencia de un tensioactivo. La evaporación del disolvente orgánico da como resultado un precipitado del esteroide con tamaños de partícula por debajo de 25 nm.

Hem et al [J Pharm Sci (1.967) , 56 (2) , 229-233] describen el mecanismo de cristalización de la hidrocortisona bajo exposición a ultrasonidos.

La patente europea EP 142309 A2 describe la preparación de compuestos activos por disolución en un disolvente orgánico y mezcla con un producto que no es disolvente para el compuesto activo. Se disolvió para este fin epostano en dimetilformamida (DMF) y se añadió agua. El precipitado obtenido de esta manera presenta tamaños de partícula que están dentro de un estrecho intervalo de tamaños.

Ruch et al [Journal of Colloid and interface Science (2.000) , 229 (1) , 207-211] describen la preparación de partículas de budesonida en el intervalo de tamaño de micrómetros por precipitación en un baño de ultrasonidos. Para este fin, se añade agua a disoluciones de budesonida expuestas a ultrasonidos hasta que se obtiene un precipitado o, en el caso en que se disuelva budesonida en mezclas de disolventes, se evapora el disolvente más volátil a temperatura ambiente.

La patente internacional WO 90/03782 se refiere a un procedimiento para preparar un sólido finamente dividido por disolución del sólido en un disolvente portador líquido para formar una disolución de inyección y añadir la disolución de inyección a un antidisolvente que es un fluido supercrítico, un gas licuado, comprimido o un vapor denso.

La patente internacional WO 92/08730 describe un procedimiento para cristalizar sustancias orgánicas, especialmente esteroides. Para este fin, se disuelve el esteroide en una mezcla ternaria de disolvente lipófilo, disolvente hidrófilo y una sustancia tensioactiva y se cristaliza. Se dice que esto da como resultado tamaños de partícula predeterminables y homogéneos por medios no mecánicos.

La patente internacional WO 00/38811 describe un aparato para preparar partículas cristalinas con distribución de tamaños definida, en particular partículas con un tamaño adecuado para inhalación.

La ciclesonida es la INN (Denominación Común Internacional, por sus siglas en inglés) para un compuesto con la denominación química 16, 17-[ (ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4-dieno-3, 20diona [11-beta, 16-alfa (R) ]. La preparación de ciclesonida y otros 16, 17-acetal-21-ésteres de pregna-1, 4-dieno-3, 20diona epímeros, con efecto antiinflamatorio con un radical butilo, isopropilo, sec-butilo, ciclohexilo o fenilo en el anillo de acetal cíclico y cuyo grupo hidroxilo C-21 se acetila mediante un radical acetilo o isobutirilo, se describen en la patente alemana DE-A 41 29 535. Se describe el aislamiento del respectivo epímero R partiendo de una mezcla R/S por cromatografía líquida de alta resolución preparativa (HPLC) . La solicitud de patente internacional WO 98/09982 A1 describe un procedimiento para enriquecimiento en epímero del epímero R de la ciclesonida por cristalización fraccionada. Para este fin, se disuelve ciclesonida en forma de una mezcla R/S en un disolvente orgánico miscible en agua adecuado a la temperatura de ebullición, se añade agua y se enfría la mezcla a temperatura ambiente. La ciclesonida enriquecida en epímero R obtenida de esta manera debe someterse entonces, sin embargo, a una micronización mecánica para obtener los tamaños y las distribuciones de partícula necesarios para preparaciones farmacéuticas inhalables. Sería deseable durante la síntesis química de la ciclesonida obtener el compuesto activo como producto del procedimiento ya en forma con tamaños y distribución de partículas adecuados inmediatamente para tratamiento adicional para preparaciones inhalables. Esto haría posible dispensar con la micronización mecánica adicional y así se podían evitar posibles desventajas de una micronización mecánica [por ejemplo, riesgo de contaminación, formación de partículas que son demasiado pequeñas, absorción aumentada de agua debido a las estructuras amorías del producto micronizado comparado con estructuras cristalinas].

Descripción de la invención Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que la disolución de la ciclesonida en un disolvente miscible en agua y posterior adición de esta disolución de ciclesonida a agua da como resultado ciclesonida cristalina que -a diferencia de la ciclesonida obtenida por el procedimiento descrito en la patente internacional WO 98/09982 A1 - presenta un diámetro de partícula para el 50% del volumen total de todas las partículas (X50) en el intervalo de desde 1, 8 a 2, 0 μm.

Es posible, por lo tanto, en el tratamiento adicional para preparaciones farmacéuticas inhalables dispensar con 15 micronización mecánica.

La invención se refiere, por lo tanto, a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I:

en forma cristalina, con un diámetro de partícula para el 50% del volumen total de todas las partículas (X50) que está en el intervalo de desde 1, 8 a 2, 0 μm, que comprende las etapas de:

a) preparación de una disolución del compuesto de la fórmula I en un disolvente orgánico miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en: alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida y mezclas de los mismos;

b) añadir la disolución obtenida como en a) a agua y c) aislar el precipitado del compuesto de la fórmula I que se forma.

El compuesto de la fórmula I es un compuesto con la denominación química 16, 17-[ (ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4-dieno-3, 20-diona [11-beta, 16-alfa (R, S) ]. El epímero R (basado en la configuración absoluta en C-22) de este compuesto tiene la INN (Denominación Común Internacional) ciclesonida.

El término compuesto de la fórmula I incluye según la invención el epímero R puro, el epímero S puro y mezclas de epímeros R/S en cualquier relación de mezcla y también solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I.

El procedimiento para el procedimiento de la invención parte ventajosamente de un compuesto de la fórmula I que está principalmente en la forma del epímero R (basado en la configuración absoluta en el C-22) . Principalmente en forma epiméricamente pura significa en esta relación según la invención que está presente al menos el 90%, preferiblemente al menos 95%, en particular al menos 97%, en particular preferiblemente al menos 99%, del epímero R. Dichos compuestos de la fórmula I que están principalmente en la forma del epímero R se pueden obtener por ejemplo en analogía con el procedimiento de síntesis descrito en la patente internacional WO 02/38584 y posterior 45 acilación o por HPLC preparativa o cristalización fraccionada de mezclas de epímeros R/S del compuesto de la fórmula I como se describe en la solicitud de patente internacional WO 98/09982.

Para llevar a cabo el procedimiento de la invención, se disuelve el compuesto de la fórmula I en un disolvente orgánico miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en alcoholes tales como, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I:

en forma cristalina, con un diámetro de partícula para el 50% del volumen total de todas las partículas (X50) que está en el intervalo de desde 1, 8 a 2, 0 μm, que comprende las etapas de:

a) preparación de una disolución del compuesto de la fórmula I en un disolvente orgánico miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en: alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida y mezclas de 10 los mismos;

b) añadir la disolución obtenida como en a) a agua y c) aislar el precipitado del compuesto de la fórmula I que se forma. 15

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el alcohol se selecciona del grupo de: metanol, etanol, N-propanol e isopropanol o mezclas en cualquier relación de mezcla de los mismos.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el alcohol es etanol. 20

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura del disolvente orgánico miscible en agua adecuado está en el intervalo de 15°C a 10°C por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la temperatura del disolvente orgánico miscible en 25 agua adecuado corresponde a la temperatura ambiente a que se realiza el procedimiento.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura del agua es de 10 a 50°C.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la temperatura del agua corresponde a la 30 temperatura ambiente a que se realiza el procedimiento.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I está a al menos el 90% en la forma del epímero R.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la proporción de epímero R en el compuesto de la fórmula I es mayor que 95%.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es ciclesonida.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el precipitado obtenido después de la etapa c) se seca con posterioridad.

12. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en forma cristalina con un diámetro de partícula para el 50% del volumen total de todas las partículas (X50) que está en el intervalo de desde 45 1, 8 a 2, 0 μm, que comprende las etapas de:

a) preparar un compuesto de la fórmula I por acilación de un compuesto de la fórmula II:

con un agente de acilación adecuado;

b) cristalizar el compuesto de la fórmula I obtenido en a) por adición de agua a una disolución del compuesto en un disolvente orgánico miscible en agua o calentar una suspensión del compuesto de la fórmula I en una mezcla de un disolvente orgánico miscible en agua y agua, en la que dicho disolvente miscible en agua se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, acetona y mezclas de los mismos;

c) retirar el precipitado enriquecido en epímero R resultante del compuesto de la fórmula I de la mezcla agua/disolvente;

d) si se desea repetir la etapa b) ;

e) preparar una disolución del compuesto obtenido en c) en un disolvente orgánico miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en: alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida y mezclas de los mismos;

f) añadir la disolución obtenida como en e) a agua y g) aislar el precipitado que se ha formado del compuesto de la fórmula I.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que los disolventes orgánicos usados en las etapas b) y e) son los mismos disolventes. 25

14. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 12, que no incluye una etapa de micronización.

15. Compuesto de la fórmula I en forma cristalina con un diámetro de partícula para el 50% del volumen total de

todas las partículas (X50) en el intervalo de 1, 8 a 2, 0. 30

16. Compuesto según la reivindicación 15, compuesto que no está en forma micronizada.

17. Compuesto según la reivindicación 15 ó 16, que es ciclesonida.

18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 15 a 17, compuesto que está presente como partículas sólidas junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, que es una suspensión acuosa del compuesto. 40 20. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, que es un polvo seco.