Una forma de dosificación sólida para la administración oral de la sal magnésica de (S) -pantoprazol dihidratado en forma de comprimido o de pelete,

que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal magnésica de (S) pantoprazol dihidratado junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

Forma de dosificación que contiene (S) -pantoprazol como ingrediente activo

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica, y describe una forma de dosificación para administración oral de la sal magnésica de (S) -pantoprazol. Además, la invención se refiere a procedimientos para la producción de la forma de dosificación.

Técnica anterior

Generalmente se sabe cómo revestir formas de administración perorales, por ejemplo comprimidos o peletes, que contienen un compuesto activo lábil a ácidos, con un revestimiento entérico que se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino después de pasar a través del estómago. Los ejemplos de tales compuestos activos lábiles a ácidos son los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos (inhibidores de H+/K+ ATPasa) , en particular los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, tales como se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0.005.129, EP-A-0.166.287, EP-A-0.174.726 y EP-A-0.268.956. Teniendo en cuenta su acción inhibidora de H*/K* ATPasa, son de gran importancia en la terapia de enfermedades que resultan de una mayor secreción de ácidos gástricos. Ejemplos de compuestos activos de este grupo que están comercialmente disponibles son 5metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: omeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: pantoprazol) , 2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: lansoprazol) y 2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metil-sulfinil}-1Hbencimidazol (DCI: rabeprazol) .

Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un medio neutro y, en particular, en un medio ácido, formándose también productos de descomposición fuertemente coloreados, también es necesario en este caso para las preparaciones orales proteger los compuestos activos de la acción de ácidos. En el caso de los piridin-2ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles fuertemente lábiles a ácidos, es necesario además procesarlos en un núcleo de comprimido o en peletes en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas. Puesto que las sustancias adecuadas para revestimientos entéricos son aquellas que tienen grupos carboxilo libres, el problema resultante es que el revestimiento entérico, debido al medio alcalino en el interior, se disuelve parcialmente o incluso se disuelve desde el interior, y los grupos carboxilo libres promueven la descomposición de los compuestos activos. Por lo tanto, puede ser necesario proporcionar una capa intermedia aislante (subrevestimiento) entre el revestimiento entérico y el núcleo del comprimido o el pelete alcalino. En el documento EP-A-0244380 se propone revestir núcleos que contienen el compuesto activo junto con compuestos alcalinos, o como una sal alcalina, con al menos una capa de sustancias no ácidas, inertes, farmacéuticamente aceptables, que son solubles en agua o se descomponen rápidamente en agua, antes de que se aplique la capa entérica. La capa intermedia o capas intermedias actúan como zonas tamponantes del pH en las que los iones hidrógeno que se difunden desde el exterior hacia el interior pueden reaccionar con los iones hidroxilo que salen por difusión desde el núcleo alcalino. A fin de aumentar la capacidad tamponante de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la capa o capas intermedias. En la práctica, mediante este procedimiento es posible obtener preparaciones que son estables hasta cierto grado. Sin embargo, son necesarias capas intermedias relativamente gruesas para evitar las decoloraciones poco atractivas que se producen incluso en el caso de sólo una ligera descomposición. Adicionalmente, se ha de hacer un esfuerzo considerable durante la preparación para evitar trazas de humedad.

En el documento EP-A-0519365 se propone una formulación para el compuesto activo pantoprazol sobre el principio del núcleo alcalino revestido con una capa intermedia soluble en agua y una capa entérica, formulación en la que se logra una estabilidad mejorada gracias al uso de polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinantes para el núcleo alcalino. Se describe que se usa como aglutinante polivinilpirrolidona de mayor peso molecular.

El documento EP-A-0342522 describe una formulación para bencimidazoles sensibles a ácidos en la que, entre el núcleo alcalino y el revestimiento entérico, se sitúa una capa intermedia que está compuesta de un material formador de película sólo ligeramente soluble en agua, tal como etilcelulosa o poli (acetato de vinilo) , y un material inorgánico u orgánico de grano fino, ligeramente soluble en agua, suspendido en aquella, tal como, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de silicio o ésteres de ácidos grasos con sacarosa.

El documento EP-A-0277741 describe gránulos esféricos que tienen un núcleo que está revestido con un polvo de pulverización, que contienen hidroxipropilcelulosa poco sustituida y un compuesto de bencimidazol que tiene actividad antiulcerosa. Estos gránulos se pueden revestir con un agente de revestimiento entérico.

El documento EP-A-1.213.015 describe una composición farmacéutica oral con liberación retrasada de inhibidores de la bomba de protones.

Como muestra la técnica anterior mencionada más arriba, la producción de formas de administración orales para compuestos activos lábiles a ácidos requiere procedimientos técnicamente complicados.

Por primera vez, la solicitud de patente internacional WO92/08716 describe un procedimiento químico que permite que se separen piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles en sus antípodas ópticas. Los compuestos mencionados como se preparan de manera ejemplar incluyen, entre otros, los compuestos (+) - y (-) -5-difluorometoxi-2-[ (3, 4dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol [= (+) -y (-) -pantoprazol]. La solicitud de patente internacional WO92/08716 menciona que las antípodas ópticas de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, es decir, los enantiómeros (+) y (-) o los enantiómeros (R) y (S) , se usan como compuestos activos en medicamentos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Para el modo de aplicación y la dosis de los compuestos activos, se hace referencia, entre otras, a la patente europea 166287.

Las solicitudes de patentes internacionales WO94/24867 y WO94/25028 reivindican el uso de los compuestos (-) -y (+) -pantoprazol para tratar trastornos gástricos en seres humanos. Se afirma que cada estereoisómero tiene ventajas médicas en comparación con los otros esteroisómeros respectivos. Las descripciones también mencionan un número de diferentes sales posibles de los estereoisómeros, y se da preferencia particular a la sal sódica.

La solicitud de patente internacional WO97/41114 describe un procedimiento específico para la preparación de sales magnésicas de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles. A título de ejemplo, también se describe, entre otras, la preparación de la sal magnésica de pantoprazol. Según los datos de análisis indicados, la sal preparada es pantoprazol magnésico en forma anhidra.

La solicitud de patente internacional WO00/10995 describe el dihidrato de la sal magnésica de pantoprazol. Se describe que el dihidrato de la sal magnésica de pantoprazol tiene, entre otras, propiedades de estabilidad mejoradas en comparación con el propio pantoprazol o con pantoprazol sódico sesquihidratado.

La solicitud de patente internacional WO04/013126 se refiere a (-) -pantoprazol magnésico y sus hidratos, y a medicamentos que comprenden estos compuestos.

Descripción de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación para la administración oral de la sal magnésica de (S) -pantoprazol, forma de dosificación la cual se puede producir sin gran complejidad técnica, que tiene en cuenta la labilidad a ácidos de pantoprazol, y que pone a la sal magnésica de pantoprazol a disposición efectiva para el cuerpo de tal manera que se logra un perfil de ingrediente activo óptimo, y de este modo un perfil de acción.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que las formas de dosificación orales de (S) -pantoprazol magnésico tienen perfiles de liberación del ingrediente activo inesperados, y tienen ventajas clínicas.

En un aspecto, la invención se refiere por lo tanto... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación sólida para la administración oral de la sal magnésica de (S) -pantoprazol dihidratado en forma de comprimido o de pelete, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal magnésica de (S) pantoprazol dihidratado junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que es una forma de dosificación de liberación retrasada que comprende una capa entérica, que es soluble en condiciones neutras o alcalinas, y al menos una capa intermedia (capa de subrevestimiento) .

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que es un medicamento administrable de forma oral en forma de pelete o de comprimido que es resistente al jugo gástrico, y en la que cada pelete o comprimido consiste en un núcleo en el que el compuesto activo o su sal fisiológicamente tolerada está en mezcla con aglutinante, carga y, opcionalmente, un elemento seleccionado del grupo que consiste en otro auxiliar de comprimidos y un compuesto inorgánico básico fisiológicamente tolerado, una capa intermedia soluble en agua, inerte, que rodea al núcleo, y una capa exterior que es resistente al jugo gástrico, en la que el compuesto activo es (S) -pantoprazol magnésico dihidratado, el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa, y, opcionalmente, la carga es manitol.

4. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en forma de comprimido, en la que el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa, y la carga es manitol.

5. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en forma de pelete, en la que el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa.

6. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en la que el compuesto orgánico básico fisiológicamente tolerado es la sal de metal alcalino, de metal alcalino-térreo o de metal térreo, farmacológicamente tolerada, de un ácido débil, o el hidróxido u óxido farmacológicamente tolerado de un metal alcalino-térreo o térreo.

7. Forma de dosificación según la reivindicación 6, en la que el compuesto inorgánico básico, fisiológicamente tolerado, es carbonato de sodio.

8. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, que comprende como aglutinante polivinilpirrolidona de bajo peso molecular que tiene un peso molecular medio por debajo de 300000, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados adicionales.

9. Forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que la polivinilpirrolidona de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio por debajo de 70000.

10. Forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que la polivinilpirrolidona de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio por debajo de 60000.

11. Forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que la polivinilpirrolidona de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio por debajo de 40000.

12. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que comprende la sal magnésica de (S) -pantoprazol dihidratado junto con polivinilpirrolidona en un núcleo de pelete o de comprimido alcalino.

13. Forma de dosificación según la reivindicación 12, que comprende al menos una capa de subrevestimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior, que es soluble en el intestino delgado.

14. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en forma de comprimido, que comprende como excipientes para el núcleo de comprimido carbonato de sodio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona, y estearato de magnesio.

15. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en forma de comprimido, que comprende como excipientes para el núcleo de comprimido carbonato de sodio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona, y estearato de calcio.

16. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en forma de pelete o de comprimido, para la sal magnésica de (S) -pantoprazol dihidratado, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal magnésica de (S) pantoprazol dihidratado junto con uno o más excipientes farmacéuticos adicionales en un núcleo de pelete o de comprimido alcalino, al menos una capa de subrevestimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior que es soluble en el intestino delgado.

17. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que contiene entre 5 y 100 mg de la sal magnésica de (S) pantoprazol dihidratado.

18. Forma de dosificación según la reivindicación 17, que contiene una cantidad de la sal magnésica de (S) pantoprazol dihidratado que corresponde a 10, 20, 40, 50, 80 ó 100 mg de (S) -pantoprazol (ácido libre) .

19. Forma de dosificación según la reivindicación 18, que contiene una cantidad de la sal magnésica de (S) pantoprazol dihidratado que corresponde a 80 mg de (S) -pantoprazol (ácido libre) .

20. Forma de dosificación según la reivindicación 1 en forma de pelete, que comprende un núcleo de pelete, una capa intermedia y un revestimiento entérico, en la que el núcleo de pelete está formado de peletes iniciadores, (S) pantoprazol magnésico dihidratado, almidón y opcionalmente otros excipientes.

21. Forma de dosificación según la reivindicación 20, en la que el almidón es almidón pregelatinizado.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 21, en la que están presentes como excipientes adicionales un aglutinante, un compuesto inorgánico básico fisiológicamente tolerado, y un agente humectante.

23. Forma de dosificación según la reivindicación 22, en la que están presentes PVP, dodecilsulfato de sodio y carbonato de sodio.

24. Forma de dosificación según la reivindicación 20 en forma de pelete, que comprende un núcleo de pelete, una capa intermedia y un revestimiento entérico, en la que el núcleo de pelete está formado de peletes iniciadores de sacarosa, (S) -pantoprazol magnésico dihidratado, carbonato de sodio, PVP 25, almidón pregelatinizado y dodecilsulfato de sodio, la capa intermedia está formada de HPMC, PVP 25, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo, y el revestimiento entérico está formado de Eudragit L 30 D y citrato de trietilo.

25. Forma de dosificación según la reivindicación 1 en forma de comprimido, que comprende un núcleo de comprimido, una capa intermedia y un revestimiento entérico, en la que el núcleo de comprimido comprende (S) pantoprazol magnésico dihidratado, carbonato de sodio, manitol, crospovidona, PVP 90 (povidona) y estearato de calcio, la capa intermedia está formada de HPMC, PVP 25, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y propilenglicol, y el revestimiento entérico está formado de Eudragit L 30 D y citrato de trietilo.

26. Uso de la forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para la cual está indicado un inhibidor de la bomba de protones.

27. Uso según la reivindicación 26, en el que la afección clínica se selecciona del grupo de úlcera gástrica benigna, enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera duodenal, úlcera duodenal asociada con Helicobacter pylori, profilaxis de úlcera gástrica o duodenal asociada con NSAID en pacientes con un gran riesgo de complicación gastroduodenal que requieren tratamiento continuo con NSAID o terapia de combinación con antibióticos en la erradicación de Helicobacter pylori.

28. Uso según la reivindicación 27, en el que la afección clínica es enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) .

29. Uso según la reivindicación 28, en el que la afección clínica es GERD I a III (según la clasificación de Savar y /Miller) .

30. Uso según la reivindicación 28 ó 29, en el que la forma de dosificación es una forma de dosificación según la reivindicación 24.

31. Uso según la reivindicación 26, en el que la cantidad eficaz de (S) -pantoprazol magnésico dihidratado corresponde a 40 u 80 mg de pantoprazol (ácido libre) .

32. Uso según la reivindicación 31, en el que el tratamiento es un tratamiento de una vez al día.

33. Método para la producción de una forma de dosificación según la reivindicación 1 en forma de pelete, pulverizando una suspensión de la sal magnésica de (S) -pantoprazol dihidratado, almidón, y opcionalmente otros excipientes en una disolución acuosa de PVP, sobre peletes iniciadores, secando los peletes, y estratificándolos con un subrevestimiento y un revestimiento entérico.

34. Método para la producción según la reivindicación 33, en el que el almidón es almidón pregelatinizado.

35. Método para la producción de una forma de dosificación según la reivindicación 33 en forma de pelete, pulverizando una suspensión de la sal magnésica de (S) -pantoprazol dihidratado, carbonato de sodio, almidón pregelatinizado, y dodecilsulfato de sodio en una disolución acuosa de PVP, sobre peletes iniciadores, secando los peletes, estratificándolos con un subrevestimiento y un revestimiento entérico, mezclando con agentes de deslizamiento cuando sea aplicable, e introduciendo en cápsulas.