COMPOSICIONES BASADAS EN EL FACTOR INMUNO-ESTIMULANTE T-4 ("TISF") PARA EL TRATAMIENTO DE LA CARENCIA DE GLOBULOS ROJOS, GRANULOCITOS Y PLAQUETAS.

Composición que comprende el factor inmunoestimulante T-4 ("TISF") para tratar las carencias de uno o más tipos de células sanguíneas,

en donde el tipo de células se elige entre el grupo formado por glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos

Composiciones basadas en el factor inmuno-estimulante T-4 ("TISF") para el tratamiento de la carencia de glóbulos rojos, granulocitos y plaquetas.

Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad a tenor del 35 U.S.C. NAK 119(e) de la Solicitud Serial Provisional de E.E.U.U. nº 60/501,959, presentada el 10 de Septiembre de 2003.

Antecedentes de la invención

La sangre de los mamíferos contiene una amplia variedad de diferentes tipos de células, comprendidos los glóbulos rojos (eritrocitos), las plaquetas y los glóbulos blancos (leucocitos). A su vez, los glóbulos blancos (leucocitos) comprenden varios tipos diferentes de células, especialmente los linfocitos, los monocitos y muchos diferentes tipos de granulocitos como los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos. Todos estos diversos tipos de células constituyen la mayor parte del complejo y crítico sistema inmunológico de los mamíferos. La mayoría de ellas tienen una vida corta y deben sustituirse cada pocas horas, días, semanas o meses, y todas ellas se forman por la diferenciación y proliferación de un tipo único de células madre pluripotentes que residen en la médula ósea.

El proceso por el que una única clase de células madre se diferencia para formar muchas células maduras diferentes que no pueden proliferar por sí mismas se llama hematopoyesis. Supone la formación de precursores para cada una de las diferentes clases de células de una única clase de células madre, que se da en la médula ósea, y la proliferación y diferenciación en los tipos especializados de células, que se da principalmente en la médula ósea, el bazo, el timo y los ganglios linfáticos. El proceso lo controla un complejo sistema de señales que trata de mantener un equilibrio adecuado entre todos estos tipos diferentes de células para que el sistema inmunológico funcione eficazmente.

Algunas afecciones patológicas e infecciones afectan dramáticamente a la hematopoyesis, lo que resulta en la merma de ciertos tipos de células sanguíneas. Por ejemplo, la infección por VIH produce anemia (deficiencia de glóbulos rojos), neutropenia (deficiencia de neutrófilos) o trombocitopenia (deficiencia de plaquetas) o diversas combinaciones de estas afecciones, incluida la pancitopenia, que es una deficiencia de todos los diferentes tipos de células sanguíneas. Véase N. K. Banda, et al., Depletion of CD34+CD4+ Cells in Bone Marrow from HIV-1 Infected Individuals, (Merma de células CD34+CD4+ en la médula ósea de individuos afectados por VIH), Biol. Blood and Marrow Transplantation, 5(3), 162-172 (1999). Véase también D. Fuchs, et al., AIDS, 5 (2), 209-212 (1991). De igual modo, ciertos regímenes de radiación y quimioterapia pueden comprometer seriamente el sistema inmunológico al mermar uno o más de estos tipos de células. Véase C.L. Mackall, Stem Cells (Células madre) 18, 10-18 (2000). La radioterapia, por ejemplo, puede destruir la mayoría de las muy sensibles y extremadamente raras células madre, lo que produce incapacidad para regenerar rápidamente los componentes celulares de la sangre.

Tanto si la causa es un trastorno orgánico, como una infección o un tratamiento terapéutico, la carencia severa de cualquiera de estos componentes celulares en la sangre y en el sistema inmunológico puede dar lugar a la aparición de síntomas físicos directos (como anemia, donde se da una merma de glóbulos rojos, o alteraciones hemorrágicas, cuando hay merma de plaquetas) o bien a una considerable susceptibilidad a infecciones secundarias. Por lo tanto, se necesitan métodos para tratar las carencias de diversos tipos de células sanguíneas, y así mismo métodos para prevenir dichas carencias que de otro modo se originarían por tratamientos u otros trastornos como cánceres o infecciones virales. La presente invención suministra métodos para aumentar los niveles de diversos tipos de células sanguíneas en sujetos que experimenten carencia en el nivel de uno o más tipos de células sanguíneas.

Breve resumen de la invención

Se ha observado que el factor inmuno-estimulante T-4 ("TISF") proporciona una actividad de sobre-inmunización, según parece debido a su capacidad para estimular la producción de IL-2 por espacio de varios días en el sitio donde se lo necesita. Véase la patente de E.E.U.U. nº 5,616,554. En dicha patente se describe la molécula como una proteína 50K Dalton con un punto isoeléctrico de 6,5. En el presente documento queda demostrado que la misma entidad molecular contiene la capacidad de fomentar la hematopoyesis, posiblemente por su conocido mecanismo de acción para estimular los linfocitos CD4+. Se supone que los linfocitos CD4+ pueden regular la producción de todo tipo de células sanguíneas en la médula ósea, incluidos los glóbulos rojos, las plaquetas y los granulocitos. Así pues, una carencia en linfocitos CD4 podría llevar a la pancitopenia observada en sujetos con riesgo inmunológico, incluidos los pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia, o con afecciones virales o bajo otro tipo de condiciones químicas inducidas.

En la patente anterior se observaba que la administración de TISF aumenta la eficacia de la vacuna contra el moquillo en perros, aumenta el título de anticuerpo al virus de la gripe en ratones y reduce los síntomas del virus de la inmunodeficiencia felina (VIF) en gatos. Así pues, muestra capacidad para mejorar la eficacia de un sistema inmunológico saludable. Se ha observado así mismo que el TISF también actúa en la estimulación de ciertos tipos de células sanguíneas en las que se ha desarrollado una carencia de dichas células. Así, se ha observado que el TISF acelera la recuperación del índice de plaquetas tras una carencia de plaquetas inducida por quimioterapia en un sistema murino modelo.

Es bien sabido que los pacientes de SIDA sufren una grave carencia de linfocitos CD4+, pero lo que no es tan sabido es que muchos sujetos inmunodeficientes tienen anemia, granulocitopenia y trombocitopenia concomitantes. De hecho, un paradigma emergente en oncología es que los pacientes de cáncer sufren una grave carencia crónica de linfocitos CD4+. C.L. Mackall, Stem Cells, 18, 10-18 (2000).

En el presente documento consta la observación hecha en estudios con gatos infectados con el virus de inmunodeficiencia felina (VIF) y el virus de leucemia felina, a saber, que cuando se aumentaron los linfocitos mediante la administración de TISF (que es sobre lo que trata el estudio y la Patente de E.E.U.U. nº 5,616,554), también aumentaron los glóbulos rojos, las plaquetas y los granulocitos. Véanse las Figuras 1, 2, 3 y 4. Sobre la base de estas observaciones preliminares, se usó un ratón modelo con carencia de plaquetas inducida por quimioterapia para confirmar el efecto del TISF en la recuperación de plaquetas. Véase T.R. Ulrich, et al., Blood, 86, 971-71 (1995). Los datos constan en la Figura 5.

Dichos datos indican que la administración de TISF puede acelerar la recuperación del índice de plaquetas que sigue a la carencia inducida por quimioterapia. Se observó que las dosis eficaces serian las comprendidas entre 0,1 µ/kg y 500 mg/kg. La administración puede hacerse por vía parenteral, intraperitoneal, tópica u oral. El régimen de tratamiento puede ser una, dos o tres dosis al día, una a la semana, dos a la semana o una al mes. Se sugiere la aplicación clínica al tratamiento de pancitopenias en pacientes de cáncer y otras afecciones virales o inmunodeficientes químicamente inducidas. Se halla en progreso una ulterior comprobación de estas observaciones en otros animales modelo de carencias hematológicas.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para aumentar los niveles de tipos específicos de células sanguíneas en pacientes que muestran carencia de uno o más tipos de células sanguíneas. El método incluye la administración de una cantidad efectiva de ISF a sujetos a los que se les haya diagnosticado carencia de glóbulos rojos, plaquetas o glóbulos blancos.

En una de sus materializaciones, la presente invención proporciona un método para estimular la producción de glóbulos rojos (eritrocitos) en sujetos a los que se les ha diagnosticado carencia de glóbulos rojos; el método incluye la administración al sujeto de una cantidad de TISF (factor inmunoestimulante T-4) que sea suficiente para elevar el índice de glóbulos rojos del sujeto. En una materialización de este tipo, al sujeto se le ha diagnosticado anemia.

En otra materialización, la presente invención proporciona un método...

1. Composición que comprende el factor inmunoestimulante T-4 ("TISF") para tratar las carencias de uno o más tipos de células sanguíneas, en donde el tipo de células se elige entre el grupo formado por glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la carencia de glóbulos rojos es atribuible a la anemia.