Combinación de atorvastatina con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de neumopatías inflamatorias.

Composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4,

una cantidad de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1Hftalazin-2-il]-piperidin-1-il}acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en la que la primera la cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria.

Combinación de atorvastatina con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de neumopatías inflamatorias.

Campo técnico La presente invención se refiere a la combinación de ciertos compuestos terapéuticos para fines terapéuticos. Las sustancias usadas en las combinaciones según la invención son agentes activos conocidos de la clase de inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4) , y agentes activos de la clase de inhibidores de HMG-CoA-reductasa.

Antecedentes de la técnica Las estatinas se usan ampliamente como agentes terapéuticos reductores del colesterol. Reducen los niveles de colesterol mediante la inhibición competitiva de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima clave que regula la síntesis de colesterol. El efecto reductor del colesterol de las estatinas es también debido a un incremento en la captación de colesterol por las células como resultado del agotamiento del colesterol intracelular y la expresión aumentada de receptores de lipoproteína de baja densidad (LDL) .

Sin embargo, las estatinas presentan propiedades que están más allá de sus efectos reductores de lípidos. Estas propiedades no reductoras de lípidos implican la inhibición de la ruta de isoprenoides, que incluye el precursor de colesterol mevalonato, que se requiere como precursor para la prenilación de un número de proteínas que conducen a un cambio en la función [Drugs of Today; 2004;40: 975-990]. Por ejemplo, la simvastatina modula la expresión de quimiocinas y receptores de quimiocinas mediante la ruta del isoprenoide geranilgeraniol en células endoteliales y macrófagos humanos [Veillard NR et al; Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages; Atherosclerosis; 28 de noviembre de 2005; publicación electrónica previa a la impresión]. Las estatinas también tienen un papel potencial como antioxidantes, conduciendo a la disminución de la inflamación [Drugs of Today; 2004; 40: 975-990]. Datos recientes de investigación demostraron que las estatinas inhiben la inducción de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II mediante interferón-gamma (IFN-gamma) , conduciendo a la represión de la activación de células T mediada por MHC II. Además, las estatinas inhiben la expresión de receptores específicos de la superficie celular en monocitos, moléculas de adhesión y también la adhesión de leucocitos dependiente de integrina [Timely Top Med Cardiovasc Dis; 2005; 9: E3]. Las estatinas presentan efectos adicionales sobre la inflamación, disminuyendo la síntesis de IL-6, IL-8, y MCP-1 en células del músculo liso vasculares humanas (VSMC) in vitro [Cardiovas Res; 2003; 59: 755-66]. La simvastatina inhibe la expresión de factores de crecimiento, y modula marcadores profibrogénicos en fibroblastos pulmonares [Am J Respir Cell Mol Biol. 2005; 32: 290-300]. Además, las estatinas incrementan la biodisponibilidad del óxido nítrico. La cerivastatina incrementó la expresión de eNOS y la liberación de NO en células endoteliales humanas [J Physiol Pharmacol. 2002; 53:585-95]. In vivo, las estatinas ejercen efectos antiinflamatorios en muchos modelos de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, como asma y COPD. Se demostró que la simvastatina inhibe la acumulación de células inflamatorias pulmonares y la liberación de IL-4 e IL-5 en la luz alveolar tras la exposición a alérgeno en ratones [J Immunol. 2004;

172: 2903-8]. La simvastatina inhibe enfisema inducido por tabaquismo y la hipertensión pulmonar en pulmones de rata [Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 987-93]. En general, las estatinas muestran propiedades inhibidoras sobre la inflamación y modulación sobre el sistema inmutario.

En la solicitud de patente internacional WO00/48626 (University of Washington) se describen composiciones de aerosol de inhibidores de HMG-CoA reductasa para inhibir la inflamación asociada a una neumopatía, tal como asma, neumonía intersticial, enfisema, bronquitis crónica, síndrome disneico del adulto (ARDS) y fibrosis quística. En el documento EP1275388 (Takeda) se describen varias estatinas como útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a TNF!, tales como enfermedades inflamatorias que incluyen asma y COPD. En el documento US20050119330 se describe el uso de inhibidores de HMG-CoA reductasa para el tratamiento de trastornos vasculares proliferativos del pulmón, tales como, por ejemplo, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar.

Hay una necesidad apremiante de mejorar el tratamiento de neumopatías inflamatorias como asma y COPD. Estas enfermedades inflamatorias se caracterizan por patologías multifactoriales. Están implicados varios mediadores inflamatorios, así como diversos tipos de células. Por lo tanto, en la práctica medica para el tratamiento de, por ejemplo, asma y COPD, la selección de un único mediador o tipo celular diana no ha conducido a resultados satisfactorios. Tanto para asma como para COPD, actualmente se usan terapias de combinación, pero en muchos casos con éxito limitado, especialmente en COPD.

Los inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) cíclica de nucleótidos, particularmente inhibidores de tipo 4 (PDE4) , son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias, por ejemplo en enfermedades respiratorias, tales como asma y neumopatía obstructiva crónica.

Los inhibidores de HMG-CoA reductasa, mediante una ruta diferente de los inhibidores de PDE4, también son útiles

en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Seria deseable proporcionar combinaciones y métodos de tratamiento que puedan aprovechar las diferentes rutas terapéuticas de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de HMG-CoA reductasa para tratar más efectivamente trastornos inflamatorios, en particular asma y COPD.

Descripción de la invención Ahora se ha encontrado que el uso combinado de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de HMG-CoA-reductasa potencia el efecto antiinflamatorio de cualquier componente solo.

Por lo tanto, según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye un cantidad de un inhibidor de PDE4, una cantidad de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica mencionada anteriormente proporciona la administración de un inhibidor de PDE4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de este modo se presenta como una formulación única.

Como alternativa, el inhibidor de PDE4 y el inhibidor de HMG-CoA reductasa se pueden presentar como formulaciones separadas, en las que al menos una de esas formulaciones comprende un inhibidor de PDE4 y al menos una comprende un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en las que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4 (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

De este modo, se proporciona además:

Un producto de combinación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4; (B) una cantidad de un inhibidor de HMG-CoA reductasa; en el que la primera y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria, en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, y en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Un kit que comprende los componentes: (A) una formulación... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4, una cantidad de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1Hftalazin-2-il]-piperidin-1-il}acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en la que la primera la cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria.

2. Un producto de combinación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4; (B) una cantidad de un inhibidor de HMG-CoA reductasa; en el que la primera y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria, en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, y en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1il}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Un kit que comprende los componentes: (A) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; (B) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; en el que la primera y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria, y en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA hemicálcica sesquihidratada.

6. Producto de combinación según la reivindicación 2, en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida.

7. Producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 6, en el que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA hemicálcica sesquihidratada.

8. Kit según la reivindicación 3, en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida.

9. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 8, en el que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA hemicálcica sesquihidratada.

10. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, en la que la neumopatía inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, COPD, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, e hipertensión pulmonar.

11. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, en la que la neumopatía inflamatoria es COPD.

12. Producto de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 ó 7, en el que la neumopatía inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, COPD, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, e hipertensión pulmonar.

13. Producto de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 ó 7, en el que la neumopatía inflamatoria es COPD.

14. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 8 ó 9, en el que la neumopatía inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, COPD, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, e hipertensión pulmonar.

15. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 8 ó 9, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es COPD.

16. Uso de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de HMG-CoA reductasa para la fabricación de un medicamento, en

particular la composición farmacéutica según la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria, en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8atetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

17. Uso de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de HMG-CoA reductasa para la fabricación de un medicamento coadministrable secuencial o separadamente, en particular el producto de combinación o kit según la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una neumopatía inflamatoria, en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4[ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-dimetoxifenil) -1-oxo-4a, 5, 8, 8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, en el que el inhibidor de PDE4 es 2-{4-