Producto farmacéutico para inyección que comprende un recipiente que incluye un cierre adecuado para preparaciones para inyección,

conteniendo el recipiente un compuesto seleccionado del grupo de 5-difluorometoxi-2[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (pantoprazol), una sal del mismo, un solvato de pantoprazol y una sal del mismo, en el que el recipiente y el cierre están hechos de material que esencialmente no libera iones de zinc, con lo que el cierre es un tapón de caucho de tipo 1 según la Farmacopea Europea 2002, en el que la cantidad de zinc extraíble del cierre es 0 ppm (es decir, no detectable) cuando se determina según la Farmacopea Europea 2002.

Producto farmacéutico para inyección

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica, y describe un producto farmacéutico para inyección mejorado. Más particularmente, la presente invención se refiere a productos farmacéuticos mejorados que comprenden, entre otros, preparaciones de 4-difluorometoxi-2-[3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol para inyección.

Técnica anterior El documento WO94/02141 describe una inyección que comprende un compuesto de 2-[ (2-piridil) metilsulfinil]bencimidazol y un disolvente acuoso añadido sin disolvente no acuoso, en la que el pH de la inyección no es menor que 9, 5 y no es mayor que 11, 5. Se menciona que dicha inyección no provoca hemólisis, y provoca menos irritación local.

El documento DE 43 24 014 describe la preparación de un liofilizado de pantoprazol sódico sesquihidratado, en presencia de sacarosa como auxiliar, a temperaturas de producción de -25 a -30ºC. Se describe que el liofilizado es de estabilidad de almacenamiento mejorada, y se puede almacenar a temperatura ambiente durante al menos 18 meses y se reconstituye fácilmente en forma líquida en dosis adecuadas para uso.

El documento CN 1235018 describe un polvo de inyección liofilizado de pantoprazol sódico que no contiene agua cristalizada, con un valor de pH de 9-12, 5, que está compuesto de pantoprazol sódico, un agente de soporte del polvo liofilizado, un agente complejante de ión metálico y un regulador del pH.

El documento WO99/18959 describe composiciones farmacéuticas acuosas, que son química y físicamente estables, para inyección intravenosa, que comprenden un compuesto antiulceroso y glicina como estabilizante en un vehículo.

El documento WO02/41919 describe preparaciones de pantoprazol liofilizadas, que son obtenibles liofilizando una disolución acuosa de pantoprazol, ácido etilendiaminotetraacético y/o una sal adecuada del mismo, e hidróxido sódico y/o carbonato de sodio. Las preparaciones tienen propiedades ventajosas cuando se reconstituyen para inyección.

El pantoprazol sódico para inyección está comercialmente disponible como un polvo liofilizado en un vial de vidrio transparente equipado con un tapón de caucho y una junta de engaste (por ejemplo en los Estados Unidos de América con la marca Protonix® I.V.; véase, por ejemplo, la entrada de Physicians' Desk Reference para Protonix® I.V) . Para la administración, se deberían administrar intravenosamente mezclas de inyecciones a través de una línea dedicada, usando un filtro en línea proporcionado. El filtro se debe usar para eliminar el precipitado que se puede formar cuando el producto farmacéutico reconstituido se mezcla con disoluciones I.V.

La reconstitución de compuestos farmacéuticos liofilizados con disoluciones vehículo para la aplicación puede conducir a la formación de partículas visibles y/o subvisibles en la disolución. Las disoluciones inyectables, incluyendo disoluciones constituidas a partir de sólidos estériles destinadas a uso parenteral, deberían estar esencialmente libres de partículas que se puedan observar con la inspección visual, y, por seguridad del paciente, también es deseable que tengan un número bajo de partículas subvisibles. La USP (Farmacopea de los Estados Unidos) 24 describe ensayos físicos realizados con el fin de enumerar partículas extrañas subvisibles en intervalos de tamaños específicos, y también define límites de materias en partículas expuestos para que el ensayo se aplique para inyecciones de grandes volúmenes, para la infusión de monodosis, e inyecciones de pequeños volúmenes (USP 24, <788> Materia en Partículas en Inyecciones) .

Descripción de la invención Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que, usando sistemas de recipientes/cierres para un producto farmacéutico que comprende pantoprazol para inyección, que esencialmente no liberan iones de zinc, se puede suprimir o evitar completamente la formación de partículas en disoluciones de inyección de pantoprazol. Sin estar limitados a esta explicación, se cree que los iones de zinc liberados del sistema de recipiente/cierre, cuando entran en contacto con la disolución de inyección de pantoprazol reconstituida, pueden conducir a la formación de partículas de pantoprazol de zinc en la disolución de inyección. De este modo, usando material para el sistema de recipiente/cierre que esencialmente no libera iones de zinc, se puede suprimir o evitar completamente la formación de partículas en disoluciones de inyección de pantoprazol.

Por lo tanto, el sujeto de la presente invención es un producto farmacéutico para inyección que comprende un recipiente que incluye un cierre adecuado para preparaciones para inyección, conteniendo el recipiente un compuesto seleccionado del grupo de 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol

(pantoprazol) , una sal del mismo, un solvato de pantoprazol y una sal del mismo, en el que el recipiente y el cierre están hechos de material que esencialmente no libera iones de zinc.

Recipientes adecuados para inyección, en relación con la invención, se refiere a recipientes que no interaccionan física o químicamente con la preparación para inyección (pantoprazol) de ninguna manera para alterar la fuerza, cualidad, o pureza más allá de los requisitos oficiales en las condiciones normales o habituales de manipulación, transporte, almacenamiento, venta y uso. El recipiente, en relación con la invención, está hecho de material que esencialmente no libera iones de zinc. Los recipientes adecuados según la invención están hechos, por ejemplo, de vidrio. Son particularmente adecuados los recipientes de vidrio de tipo I (según la Farmacopea Europea 2002) . En una realización de la invención, el recipiente es un vial de vidrio transparente que cumple los criterios de recipientes de vidrio de tipo I según la Farmacopea Europea 2002 (por ejemplo, vidrio disponible con el nombre Fiolax ® - klar) .

El recipiente para inyección según la invención se cierra o se sella con un cierre adecuado, de manera que se evita la contaminación o pérdida de contenido. En una realización preferida de la invención, el cierre permite la penetración mediante una aguja, y, al extraer la aguja, se cierra inmediatamente, protegiendo al recipiente frente a la contaminación. El cierre, en relación con la invención, está hecho de un material que esencialmente no libera iones de zinc. El material del cierre que esencialmente no libera iones de zinc se refiere al material en el que la cantidad de zinc extraíble es 0 ppm (es decir, no detectable) de zinc extraíble. La cantidad de zinc extraíble se determina según los métodos especificados en la Farmacopea Europea 2002 para la determinación de zinc extraíble en tapones de caucho. Los cierres adecuados están hechos, por ejemplo, de elastómero de caucho o de silicona. A este respecto, se prefiere hacer uso de elastómero de caucho o de silicona para el tapón, que se fabricó sin el uso de componentes que contienen zinc (por ejemplo, sin usar catalizadores de zinc en el proceso de polimerización) . En otra realización según la invención, se prefiere hacer uso de un cierre que esté laminado o revestido completa o parcialmente con un material adecuado. Preferiblemente, aquellas partes de la superficie del cierre que pueden entrar en contacto con el fármaco (por ejemplo, aquellas partes del cierre que se extienden en el interior del recipiente) están laminadas o revestidas con un material inerte adecuado. Como ejemplo, se puede usar para la laminación una resina de fluoropolímero adecuada. Tal laminación establece una barrera eficaz entre el cierre y el fármaco, y reduce o evita completamente la interacción del fármaco con el cierre. Además, tal laminación elimina el escape de partículas endógenas desde el cierre, y se evitará que los fármacos se adhieran al cierre. Además, la laminación o revestimiento proporciona lubricidad para la maquinabilidad, eliminando de ese modo problemas de pegajosidad o de aglomeración del cierre en la producción. Preferiblemente, el material para el cierre es caucho de tipo 1, según la Farmacopea Europea 2002. Preferiblemente, el cierre es un cierre de liofilización. El cierre de liofilización, en relación con la invención, se refiere a un cierre que permite secar un artículo congelado en una cámara de vacío. Tal cierre de liofilización se pone en el lugar encima de un recipiente de vidrio después del llenado, dejando aberturas suficientes para el proceso de sublimación a... [Seguir leyendo]

1. Producto farmacéutico para inyección que comprende un recipiente que incluye un cierre adecuado para preparaciones para inyección, conteniendo el recipiente un compuesto seleccionado del grupo de 5-difluorometoxi-2[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (pantoprazol) , una sal del mismo, un solvato de pantoprazol y una sal del mismo, en el que el recipiente y el cierre están hechos de material que esencialmente no libera iones de zinc, con lo que el cierre es un tapón de caucho de tipo 1 según la Farmacopea Europea 2002, en el que la cantidad de zinc extraíble del cierre es 0 ppm (es decir, no detectable) cuando se determina según la Farmacopea Europea 2002.

2. Producto farmacéutico según la reivindicación 1, en el que el pantoprazol es pantoprazol sódico sesquihidratado.

3. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el cierre es un cierre de liofilización.

4. Producto según la reivindicación 1, en el que el cierre es un tapón de caucho de butilo de tipo 1 según la Farmacopea Europea 2002, que está parcialmente laminado con fluoropolímero.

5. Producto según la reivindicación 1, que comprende un vial de vidrio transparente con un tapón de caucho de tipo 1 según la Farmacopea Europea 2002, y una junta de engaste.

6. Producto según la reivindicación 5, en el que el vial de vidrio comprende un retroceso dentro de la brida, y el cierre es un tapón de caucho de butilo de tipo 1 según la Farmacopea Europea 2002 que tiene 0 ppm de zinc extraíble, tapón el cual está parcialmente laminado con fluoropolímero.

7. Producto según la reivindicación 6, en el que la laminación de fluoropolímero se extiende desde el área de la superficie del tapón siguiendo el área del tapón que está en contacto con el retroceso dentro de la brida del vial hacia abajo y cubre aquellas partes del tapón que se extienden dentro del vial.

8. Producto según la reivindicación 1, que tiene presión reducida dentro del recipiente.

9. Producto según la reivindicación 8, en el que la presión reducida es 800 mbares o inferior, 600 mbares o inferior, o 500 mbares o inferior.

10. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene un volumen de 20 ml o menos.

11. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que contiene adicionalmente uno o más excipientes adecuados.

12. Producto según la reivindicación 11, en el que los excipientes se seleccionan del grupo de agentes complejantes, estabilizantes, bases adecuadas, vehículos, y sus mezclas.

13. Producto según la reivindicación 12, que comprende ácido etilendiaminotetraacético y/o una sal adecuada del mismo, e hidróxido sódico.

14. Procedimiento para fabricar un producto farmacéutico para inyección según la reivindicación 1, que comprende las etapas de (a) proporcionar una mezcla de un compuesto seleccionado del grupo de 5-difluoromethoxi-2-