Triazoloftalazinas como agentes inhibidores de la PDE2.
Compuesto de fórmula I
en la que
R1 es -U-A, en que
U es un enlace directo,
o metileno (-CH2-),
A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R111, en que
R11 es alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4C, alcoxi de 1-4C sustituido conflúor por completo o predominantemente, fenoxi, alcoxi de 1-4C-carbonilo, morfolino, o
di-alquil de 1-4C-amino,
R111 es alcoxi de 1-4C, halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1-4C,
R2 es -N(H)-S(O)2R3, -S(O)2-N(R4)R5, o ciano, tetrazol-5-ilo, o tetrazol-5-ilo sustituido con R6, en queR3 es alquilo de 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R31 y/o R311, fenil-alquilo de 1-4C, -N(R32)R33, Har1,o Har2, en que
R31 es alcoxi de 1-4C, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4C-carbonilo,cicloalquil de 3-7C-metoxi, alquil de 1-4C-carbonilo, amino, morfolino, o mono- o di-alquil de 1-4C-amino,o alquil de 1-4C-carbonilamino,
R311 es alcoxi de 1-4C, halógeno, alquilo de 1-4C, hidroxilo, o cicloalquil de 3-7C-metoxi
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/050041.
Solicitante: NYCOMED GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BYK-GULDEN-STRASSE 2 78467 KONSTANZ ALEMANIA.
Inventor/es: FLOCKERZI, DIETER, KLEY, HANS-PETER, WEINBRENNER, STEFFEN, SCHMIDT, BEATE, KULZER,RAIMUND, TENOR,HERMANN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5025 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- A61P9/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2397080_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Triazoloftalazinas como agentes inhibidores de la PDE2
Campo de aplicación del invento El invento se refiere a nuevos derivados de triazoloftalazina, que se pueden usar en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos Se conocen ciertas triazoloftalazinas a partir de la técnica anterior. Por ejemplo, los documentos de patente europea EP 85840, de solicitudes de patentes internacionales WO 98/04559, WO 98/50385, WO 99/06407 (correspondiente al documento de patente de los EE.UU. US 6313125) , WO 02/083140, WO 00/26218 (correspondiente al documento US 6525055) , EP 0728759 (correspondiente al documento US 6001830) ; y las citas J. Med. Chem., (1988) , 31, 1115-1123; J. Med. Chem., (2004) , 47, 1807-1822, y J. Med. Chem., (2004) , 47, 2176-2179 describen unas triazoloftalazinas con diversos modelos de sustituciones. Sin embargo, jamás se han descrito en estos documentos derivados de triazoloftalazinas sustituidas con anilino en el significado del presente invento. El documento WO 01/47929 describe triazolotriazinonas con una actividad inhibidora de la PDE2. Todavía, sin embargo, jamás se han descrito derivados de triazoloftalazinas como agentes inhibidores de la PED2.
Descripción del invento Se ha encontrado ahora que los nuevos derivados de triazoloftalazinas, que se describen con mayores detalles a continuación, tienen unas propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
El invento se refiere por lo tanto a unos compuestos de fórmula I
en la que R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) ,
A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R111, en que R11 es alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4C, alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o predominantemente, fenoxi, alcoxi de 1-4C-carbonilo, morfolino, o di-alquil de 1-4C-amino,
R111 es alcoxi de 1-4C, halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1-4C,
R2 es -N (H) -S (O) 2R3, -S (O) 2-N (R4) R5, o ciano, tetrazol-5-ilo, o tetrazol-5-ilo sustituido con R6, en que R3 es alquilo de 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R31 y/o R311, fenil-alquilo de 1-4C, -N (R32) R33, Har1, o Har2, en que R31 es alcoxi de 1-4C, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4Ccarbonilo, cicloalquil de 3-7C-metoxi, alquil de 1-4C-carbonilo, amino, morfolino, o mono- o di-alquil de 1-4C-amino, o alquil de 1-4C-carbonilamino,
R311 es alcoxi de 1-4C, halógeno, alquilo de 1-4C, hidroxilo, o cicloalquil de 3-7C-metoxi,
o R31 y R311 conjuntamente son un grupo alquilen de 1-2C-dioxi, R32 es hidrógeno, o alquilo de 1-4C, R33 es alquilo de 1-4C,
o R32 y R33 en conjunto y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en que Het1 está opcionalmente sustituido con R34, y es un radical de anillo heterocíclico plenamente saturado, monocíclico de 3 a 7 miembros, que comprende el átomo de nitrógeno, al que están unidos R32 y 5 R33, y opcionalmente otro heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
en que R34 es alquilo de 1-4C, Har1 está opcionalmente sustituido con R35, y es un radical heteroarilo aromático monocíclico de 5
miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre 10 nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde dicho radical Har1 está unido al grupo molecular parental a través de un átomo de carbono de anillo, en que R35 es alquilo de 1-4C, Har2 está opcionalmente sustituido con R36, y es un radical heteroarilo aromático monocíclico de 6
miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, en donde dicho radical Har2 está unido al grupo molecular parental a través de un átomo de carbono de anillo, en que R36 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, amino, morfolino, o mono- o di-alquil de 1-4C-amino, R4 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, piridinilo, o pirimidinilo, R5 es hidrógeno, o alquilo de 1-4C,
o R4 y R5 en conjunto y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un radical de 20 anillo heterocíclico Het2 o Har3, en que Het2 está opcionalmente sustituido con R41, y es un radical de anillo heterocíclico plenamente saturado monocíclico de 3 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al que están unidos R4 y R5, y opcionalmente otro heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en que R41 es alquilo de 1-4C,
Har3 está opcionalmente sustituido con R42, y es un radical heteroarilo aromático insaturado monocíclico de 5 miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al que están unidos R4 y R5, y opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en que R42 es alquilo de 1-4C, 30 R6 es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, cicloalquil de 3-7C-alquilo de 1-4C, o arilo, o aril-alquilo de 1-4C, en que arilo es fenilo, o fenilo sustituido con R61 y/o R62, en que R61 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, hidroxilo, o halógeno, R62 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, o halógeno,
y las sales de estos compuestos.
Un alquilo de 1-4C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éste son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc. butilo, propilo, isopropilo, y, particularmente, los radicales etilo y metilo.
Un halógeno dentro del significado del presente invento es yodo o, en particular, bromo, cloro o flúor.
Un alcoxi de 1-4C representa unos radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éste, que se pueden mencionar, son los radicales butoxi, isobutoxi, sec. butoxi, terc. butoxi, propoxi, isopropoxi y, particularmente, los radicales etoxi y metoxi.
Un alcoxi de 1-4C-carbonilo es un grupo carbonilo al que está unido uno de los radicales alcoxi de 1-4C más arriba mencionados. Ejemplos de éste son los radicales metoxicarbonilo (CH3O-C (O) -) y etoxicarbonilo (CH3CH2O-C (O) -) .
Un cicloalquilo de 3-7C representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los que se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Un cicloalquil de 3-7C-alquilo de 1-4C representa uno de los radicales alquilo de 1-4C-más arriba mencionados, que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo de 3-7C más arriba mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilmetilo.
Un cicloalquil de 3-7C-metoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi o cicloheptilmetoxi, de los que se han de resaltar ciclopropilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Un alquilen de 1-2C-dioxi representa, por ejemplo los radicales metilendioxi (-O-CH2-O-) , o etilendioxi (-O-CH2-CH2-O-) .
Un alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o predominantemente es, por ejemplo, los radicales 2, 2, 3, 3, 3pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1, 2, 2-trifluoroetoxi y en particular 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi, de los que se prefiere el radical difluorometoxi. “Predominantemente”, en este contexto, significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi de 1-4C han sido reemplazados por átomos de flúor.
Di-alquil de 1-4C-amino representa un grupo amino, que está sustituido con dos diferentes o dos idénticos de los radicales alquilo de 1-4C antes mencionados. Ejemplos de ellos son los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.
Un di- (alcoxi de 1-4C) -fenilo representa un radical fenilo, que está sustituido en cualesquiera posiciones posibles con dos de los radicales alcoxi de 1-4C más arriba mencionados, que pueden ser iguales o diferentes.
Los radicales mono- o di-alquil de 1-4C-amino contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo de 1-4C más arriba mencionados. Se prefieren los radicales di-alquil de 1-4C-amino, especialmente los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.
Un fenil-alquilo de 1-4C representa uno de los radicales alquilo de 1-4C antes mencionados, que está sustituido con el radical fenilo. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales bencilo y fenetilo.
Un alquil de 1-4C-carbonilo es un grupo carbonilo al que está unido uno de los radicales alquilo de 1-4C más arriba mencionados. Un ejemplo es el radical acetilo (CH3CO-) .
Un radical alquil de 1-4C-carbonilamino son, por ejemplo, los radicales propionilamino (C3H7C (O) NH-) y acetilamino (CH3C (O) NH-) .
Un 4N- (alquil de 1-4C)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula I
en la que R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R111, en que R11 es alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4C, alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o predominantemente, fenoxi, alcoxi de 1-4C-carbonilo, morfolino, o di-alquil de 1-4C-amino, R111 es alcoxi de 1-4C, halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1-4C, R2 es -N (H) -S (O) 2R3, -S (O) 2-N (R4) R5, o ciano, tetrazol-5-ilo, o tetrazol-5-ilo sustituido con R6, en que R3 es alquilo de 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R31 y/o R311, fenil-alquilo de 1-4C, -N (R32) R33, Har1,
o R31 y R311 conjuntamente son un grupo alquilen de 1-2C-dioxi,
R32 es hidrógeno, o alquilo de 1-4C, R33 es alquilo de 1-4C,
de 5 miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al que están unidos R4 y R5, y opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en que R42 es alquilo de 1-4C, R6 es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, cicloalquil de 3-7C-alquilo de 1-4C, o arilo, o aril-alquilo de 1-4C, en que arilo es fenilo, o fenilo sustituido con R61 y/o R62, en que R61 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, hidroxilo, o halógeno, R62 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, o halógeno, y las sales de estos compuestos.
2. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11, en que R11 es alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4C, alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o predominantemente, fenoxi, alcoxi de 1-4C-carbonilo, morfolino, o di-alquil de 1-4C-amino, R2 es -N (H) -S (O) 2R3, o -S (O) 2-N (R4) R5, R3 es alquilo de 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R31, fenil-alquilo de 1-4C, -N (R32) R33, Har1,
y las sales de estos compuestos.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, dimetoxifenilo, o fenilo sustituido con R11, en que R11 es metilo, terc. butilo, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metoxicarbonilo, morfolino, o dimetilamino, R2 es -N (H) -S (O) 2R3, o -S (O) 2-N (R4) R5, en que R3 es alquilo de 1-4C, fenilo sustituido con R31, fenil-alquilo de 1-4C, -N (R32) R33, Har1, o Har2, en que R31 es alcoxi de 1-4C, alquilo de 1-4C, alquil de 1-4C-carbonilo, o alquil de 1-4C-carbonilamino, R32 es alquilo de 1-4C, R33 es alquilo de 1-4C,
o R32 y R33 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en que Het1 es pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, .
4. (alquil de 1-4C) -piperazin-1-ilo, Har1 es tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo o 1N- (alquil de 1-4C) -imidazolilo
Har2 está sustituido con R36, y es piridinilo, en que R36 es morfolin-4-ilo, R4 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, piridinilo, o pirimidinilo, R5 es hidrógeno, o alquilo de 1-4C,
o R4 y R5 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un radical de anillo heterocíclico Het2 o Har3, en que Het2 es pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin4-ilo, .
4. (alquil de 1-4C) -piperazin-ilo, Har3 es pirrol-1-ilo o imidazol-1-ilo,
y las sales de estos compuestos.
4. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2- (trifluorometil) -fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-fluoro-fenilo, o 3- (trifluorometil) -fenilo;
R2 es -N (H) -S (O) 2R3, o -S (O) 2-N (R4) R5, en que R3 es alquilo de 1-2C, fenilo sustituido con R31, fenil-alquilo de 1-2C, -N (R32) R33, Har1, o Har2, en que R31 es alcoxi de 1-2C, alquilo de 1-2C, alquil de 1-2C-carbonilo, o alquil de 1-2C-carbonilamino, R32 es alquilo de 1-2C, R33 es alquilo de 1-2C,
o R32 y R33 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en que Het1 es morfolin-4-ilo, Har1 es tiofenilo, o 1N-metil-imidazolilo, Har2 está sustituido con R36, y es piridinilo, en que R36 es morfolin-4-ilo, R4 es hidrógeno, alquilo de 1-2C, o pirimidinilo, R5 es hidrógeno, o alquilo de 1-2C,
o R4 y R5 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un radical de anillo heterocíclico Het2, en que 30 Het2 es morfolin-4-ilo y las sales de estos compuestos.
5. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, o 2-dimetilamino-fenilo,
35 R2 está unido en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace, en la que el anillo de fenilo está unido con el grupo amino del entramado de triazoloftalazina y es -N (H) -S (O) 2R3, o -S (O) 2-N (R4) R5,
en que
40 45 R3 es metilo, 3- (R31) -fenilo, 4- (R31) -fenilo, bencilo, -N (R32) R33, Har1, o Har2, en que R31 es metoxi, metilo, acetilo, o acetilamino, R32 es metilo, R33 es metilo, o R32 y R33 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en que Het1 es morfolin-4-ilo, Har1 es tiofen-2-ilo o 1N-metil-imidazol-4-ilo, Har2 es 6- (morfolin-4-il) -piridin-3-ilo,
o bien
R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno,
o R4 es metilo, y R5 es metilo,
o
R4 es pirimidinilo y R5 es hidrógeno,
o R4 y R5 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un radical de anillo heterocíclico Het2, en que 5 Het2 es morfolin-4-ilo,
y las sales de estos compuestos.
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo,
o 2- (trifluorometil) -fenilo, o 2-dimetilamino-fenilo,
R2 está unido en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en la que el anillo de fenilo está unido con el grupo amino del entramado de triazoloftalazina y es -N (H) -S (O) 2R3, o -S (O) 2-N (R4) R5,
en que R3 es metilo, 3- (R31) -fenilo, 4- (R31) -fenilo, bencilo, -N (R32) R33, Har1, o Har2, en que R31 es metoxi, metilo, acetilo, o acetilamino, R32 es metilo, R33 es metilo,
o R32 y R33 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en que Het1 es morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, Har1 es tiofen-2-ilo o 1 N-metil-imidazol-4-ilo, Har2 es 6- (morfolin-4-il) -piridin-3-ilo,
o bien R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno,
o R4 es metilo, y R5 es metilo,
o R4 es pirimidinilo y R5 es hidrógeno,
o R4 y R5 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un radical de anillo heterocíclico Het2, en que Het2 es morfolin-4-ilo;
y las sales de estos compuestos.
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es 4-metoxi-bencilo,
R2 es -N (H) -S (O) 2R3, -S (O) 2-N (R4) R5, o ciano, tetrazol-5-ilo, o tetrazol-5-il sustituido con R6, en que R3 es -N (R32) R33, en que R32 es metilo, R33 es metilo, R4 y R5 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que ellos están unidos, forman un 45 radical de anillo heterocíclico Het2, en el que Het2 es piperidin-1-ilo, R6 es metilo,
y las sales de estos compuestos.
8. Compuestos de fórmula I, en los que 50 R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R111, en que R11 es alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4C, alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o predominantemente, fenoxi, alcoxi de 1-4C-carbonilo, morfolino, o 55 di-alquil de 1-4C-amino, R111 es alcoxi de 1-4C, halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1-4C, R2 es ciano, tetrazol-5-ilo, o tetrazol-5-ilo sustituido con R6, en que
R6 es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, cicloalquil de 3-7C-alquilo de 1-4C, o arilo, o aril-alquilo de 1-4C, en que arilo es fenilo, o fenilo sustituido con R61 y/o R62, en que R61 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, hidroxilo, o halógeno, R62 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, o halógeno,
y las sales de estos compuestos.
9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, di- (alcoxi de 1-4C) -fenilo, o fenilo sustituido con R11, en que R11 es alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1-4C, alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o predominantemente, fenoxi, alcoxi de 1-4C-carbonilo, morfolino, o di-alquil de 1-4C-amino, R2 es ciano, tetrazol-5-ilo, o tetrazol-5-ilo sustituido con R6, en que R6 es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, cicloalquil de 3-7C-alquilo de 1-4C, o aril-alquilo de 1-4C, en que arilo es fenilo, o fenilo sustituido con R61 y/o R62, en que R61 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, hidroxilo, o halógeno, R62 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, o halógeno,
y las sales de estos compuestos.
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es -U-A, en que U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, dimetoxifenilo, o fenilo sustituido con R11, en que R11 es metilo, terc. butilo, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metoxicarbonilo, morfolino, o dimetilamino, R2 es ciano, tetrazol-5-ilo, o tetrazol-5-ilo sustituido con R6, en que R6 es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, cicloalquil de 3-7C-alquilo de 1-4C, o fenil-alquilo de 1-4C,
y las sales de estos compuestos.
11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es 4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2- (trifluorometil) -fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-fluoro-fenilo, o 3- (trifluorometil) -fenilo; R2 es ciano, tetrazol-5-ilo, o 2- (R6) -2H-tetrazol-5-ilo, en que R6 es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, cicloalquil de 3-7C-alquilo de 1-4C, o fenil-alquilo de 1-4C,
y las sales de estos compuestos.
12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es 4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2- (trifluorometil) -fenilo, o 3- (trifluorometil) -fenilo; R2 es ciano, tetrazol-5-ilo, o 2- (R6) -2H-tetrazol-5-ilo, en que R6 es alquilo de 1-4C,
y las sales de estos compuestos.
13. Compuestos de fórmula I, seleccionados entre:
{4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-amida de ácido tiofeno-2-sulfónico, {4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-amida de ácido 1-metil-1H-imidazol4-sulfónico, N-{4- (3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-metanosulfonamida, N-{4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-1-fenil-metanosulfonamida, 3-Metoxi-N-{4-[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-bencenosulfonamida, {4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-amida de ácido morfolina-4-sulfónico,
[4- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, N-{4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida, N- (3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil) -4-metil-bencenosulfonamida, 4-Metoxi-N-{3-[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-bencenosulfonamida, {3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-amida de ácido 1-metil-1H-imidazol4-sulfónico, 4-Acetil-N-{3-[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-bencenosulfonamida, [3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, 3-Metoxi-N-{3-[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-bencenosulfonamida, N-{3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil) -1-fenil-metanosulfonamida, {3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-amida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina3-sulfónico, {3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-amida de ácido tiofeno-2-sulfónico, N- (4-{3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenilsulfamoil}-fenil) -acetamida, N-{3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-metanosulfonamida, 4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-bencenosulfonamida, 4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfonamida, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil]-amina, 3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-bencenosulfonamida, 3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-N, N-dimetil-bencenosulfonamida, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[3- (morfolino-4-sulfonil) -fenil]-amina, [3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (2-N, N-dimetilamino-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (2-bromo-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina. [3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (4-bromo-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[3- (pirrolidina-1-sulfonil) -fenil]-amina, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[3- (piperidina-1-sulfonil) -fenil]-amina, 3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (2-fluoro-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, 3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (2-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (2-trifluorometil-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, {3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-amida de ácido morfolina-4-sulfónico, [3- (4-Metoxi-bencil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[4- (piperidina-1-sulfonil) -fenil]-amina, [3- (N, N-Dimetilsulfamoil) -fenil]-[3- (4-metoxi-bencil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, N-{3-[3- (4-Metoxi-bencil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}-metanosulfonamida, 3-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-benzonitrilo, 4-[3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-benzonitrilo, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil]-amina, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[4- (2H-tetrazol-5-il) -fenil]-amina, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -fenil]-amina, [3- (4-Metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -fenil]-amina, 3-[3- (4-Metoxi-bencil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-benzonitrilo, [3- (4-Metoxi-bencil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[3- (2H-tetrazol-5-il) -fenil]-amina, [3- (4-Metoxi-bencil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -fenil]-amina, y las sales de estos compuestos.
14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 para su uso en el tratamiento de ciertas enfermedades.
15. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, juntamente con los excipientes y/o agentes auxiliares farmacéuticos habituales.
16. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de enfermedades asociadas con una actividad de la PDE2, cuyas enfermedades comprenden unas condiciones de actividad endotelial patológicamente acrecentada y de función de barrera endotelial perjudicada.
17. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de (1) unas condiciones asociadas con una neoangiogénesis acrecentada patológicamente o (2) todas las clases de enfermedades inflamatorias asociadas con una neoangiogénesis.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que las condiciones de actividad endotelial patológicamente acrecentada y de una función de barrera endotelial perjudicada se seleccionan entre un choque séptico y un edema vascular.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la enfermedad inflamatoria asociada con una neoangiogénesis es un trastorno del tipo de artritis.
20. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 para la
producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una neumonía o de un síndrome de 5 angustia respiratoria aguda (ARDS) en un choque séptico.
21. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de trastornos agudos y crónicos de las vías respiratorias.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que los trastornos agudos y crónicos de las vías respiratorias se 10 seleccionan entre rinitis, bronquitis, asma bronquial, enfisema y COPD.
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