Una forma de administración oral para un compuesto activo lábil a ácidos,

que es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que comprende auxiliares farmacéuticos y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en la que, en cada unidad individual de compuesto activo, el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de al menos un alcohol graso o de una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol, y en la que las unidades individuales de compuesto activo tienen un tamaño de partículas menor que 200 !m.

Forma de administración que comprende un compuesto activo lábil a ácidos

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica, y describe una nueva forma de administración que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, en particular un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos. La nueva forma de administración es adecuada para la administración oral. Además, la invención también se refiere a un procedimiento para la producción de la forma de administración y a preparaciones que se pueden usar para la producción de la forma de administración.

Técnica anterior

Generalmente se sabe cómo revestir formas de administración oral, por ejemplo comprimidos o peletes, que contienen un compuesto activo lábil a ácidos, con un revestimiento entérico que se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino después del tránsito gástrico. Un ejemplo de tales compuestos activos lábiles a ácidos son los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos (inhibidores de H+/K+ ATPasa) , en particular los piridin2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, tales como se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0.005.129, EP-A0.166.287, EP-A-0.174.726 y EP-A-0.268.956. Teniendo en cuenta su acción inhibidora de H+/K+ ATPasa, son de gran importancia en la terapia de enfermedades que resultan de una mayor secreción de ácidos gástricos. Ejemplos de compuestos activos ya comercialmente disponibles de este grupo son 5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: omeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1Hbencimidazol (DCI: pantoprazol) , 2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (DCI: lansoprazol) y 2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metil-sulfinil}-1H-bencimidazol (DCI: rabeprazol) .

Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un medio neutro y, en particular, ácido, formándose también productos de descomposición fuertemente coloreados, también es necesario en este caso para preparaciones orales proteger a los compuestos activos de la acción de ácidos y de la humedad, y de la destrucción por interacción indeseada con auxiliares farmacéuticos. En el caso de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, fuertemente lábiles a ácidos, es necesario además procesarlos en un núcleo de comprimido o en peletes en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas. Puesto que las sustancias posibles para revestimientos entéricos son aquellas que tienen grupos carboxilos libres, el problema resultante es que el revestimiento entérico, debido al medio alcalino en el interior, comienza a disolverse, o incluso se disuelve desde dentro hacia fuera, y los grupos carboxilos libres promueven la descomposición de los compuestos activos. Por lo tanto, es necesario proporcionar una capa intermedia aislante (subrevestimiento) entre el revestimiento entérico y el núcleo del comprimido o el pelete alcalino. En el documento EP-A-0244380 se propone revestir núcleos que contienen el compuesto activo junto con compuestos alcalinos, o como una sal alcalina, con al menos una capa de sustancias no ácidas, inertes, farmacéuticamente aceptables, que es soluble en agua o se desintegra rápidamente en agua, antes de que se aplique la capa entérica. La capa intermedia o capas intermedias actúan como zonas tamponantes del pH en las que los iones hidrógeno que se difunden desde el exterior hacia el interior pueden reaccionar con los iones hidroxilo que salen por difusión desde el núcleo alcalino. A fin de aumentar la capacidad tamponante de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la capa o capas intermedias. En la práctica, mediante este procedimiento es posible obtener preparaciones que son estables hasta cierto grado. Sin embargo, son necesarias capas intermedias relativamente gruesas, para evitar las decoloraciones poco atractivas que se producen incluso en el caso de sólo una ligera descomposición. Adicionalmente, se ha de hacer un esfuerzo considerable durante la preparación para evitar trazas de humedad.

En el documento EP-A-0519365 se propone una formulación para el compuesto activo pantoprazol sobre el principio del núcleo alcalino revestido con una capa intermedia soluble en agua y una capa entérica, formulación en la que se logra una estabilidad mejorada gracias al uso de polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinante para el núcleo alcalino.

En el documento EP-A-0342522 se describe una formulación para bencimidazoles sensibles a ácidos, en la que, entre el núcleo alcalino y el revestimiento entérico, se sitúa una capa intermedia que consiste en un material formador de película sólo ligeramente soluble en agua, tal como etilcelulosa o poli (acetato de vinilo) , y un material inorgánico u orgánico de grano fino, ligeramente soluble en agua, suspendido en aquella, tal como, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de silicio o ésteres de ácidos grasos con sacarosa.

El documento EP-A-0277741 describe granos esféricos o gránulos que tienen un núcleo que está revestido con un polvo de pulverización que contiene hidroxipropilcelulosa poco sustituida y un compuesto de bencimidazol que tiene actividad antiulcerosa. Estos granos se pueden revestir con un agente de revestimiento entérico.

Los documentos WO96/01623, WO96/01624 y WO96/01625 describen una forma de administración para inhibidores de H+/K+ ATPasa lábiles a ácidos en la que se comprimen peletes del compuesto activo junto con auxiliares para comprimidos para dar un comprimido. Los peletes consisten en núcleos que contienen el inhibidor de H+/K+ ATPasa lábil a ácidos junto con compuestos alcalinos o como una sal alcalina. Los núcleos de los peletes se revisten con una o más capas, teniendo al menos una capa propiedades entéricas. En este caso, la capa entérica debe estar

constituida mecánicamente de forma que, al comprimirla para dar comprimidos, la resistencia de los peletes a los ácidos no se vea afectada adversamente. Se menciona que la preparación de los núcleos de los peletes se puede ver afectada por el secado por pulverización.

El documento WO97/25030 describe el procesamiento de los peletes mencionados anteriormente, para dar un comprimido efervescente.

El documento WO98/52564 A1 describe composiciones de bencimidazol que comprenden un revestimiento resistente a la humedad y un revestimiento alrededor del revestimiento resistente a la humedad.

Como muestra la técnica anterior mencionada más arriba, la preparación de formas de administración oral para compuestos activos lábiles a ácidos requiere procedimientos técnicamente complicados.

Descripción de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva forma de administración oral para compuestos activos lábiles a ácidos en la que el compuesto activo lábil a ácidos no se tiene que proteger mediante revestimiento entérico, y que se puede preparar sin gran esfuerzo técnico.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que este objeto se puede lograr mediante una forma de administración que comprende una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo.

La invención se refiere a una forma de administración oral para un compuesto activo lábil a ácidos que es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que comprende auxiliares farmacéuticos y una pluralidad de unidades de compuesto individuales, en la que en cada unidad de compuesto activo individual el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado por al menos un alcohol graso

o por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol, y en la que el compuesto activo individual tiene un tamaño de partículas menor que 200 !m.

Otros objetos se siguen de las reivindicaciones de la patente.

El tamaño de partículas de las unidades individuales es menor que 200 !m, preferiblemente menor que 100 !m. Preferiblemente, el tamaño de partículas está en el intervalo de 2 !m a 50 !m, de forma particularmente preferible en el intervalo de 4 !m a 20 !m.

Los compuestos activos lábiles a ácidos, en el sentido de la presente... [Seguir leyendo]

1. Una forma de administración oral para un compuesto activo lábil a ácidos, que es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que comprende auxiliares farmacéuticos y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en la que, en cada unidad individual de compuesto activo, el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de al menos un alcohol graso o de una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol, y en la que las unidades individuales de compuesto activo tienen un tamaño de partículas menor que 200 !m.

2. Una forma de administración según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos es pantoprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol o rabeprazol.

3. Una forma de administración según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos es pantoprazol sódico sesquihidratado.

4. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que la sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base es una sal de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio.

5. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos es un enantiómero puro del inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos.

6. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, que es un comprimido, un comprimido efervescente, un polvo en un saquito, un comprimido revestido, o una cápsula.

7. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que las unidades individuales de compuesto activo tienen un tamaño de partículas menor que 100 !m.

8. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que las unidades individuales de compuesto activo tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 4 a 20 !m.

9. Una forma de administración según la reivindicación 1, en la que el esterol es colesterol, lanosterol, ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol o mezclas de los mismos.

10. Una forma de administración según la reivindicación 1, en la que el polímero es polividona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli (acetato de vinilo) , metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, éster de celulosa, o mezclas de los mismos.

11. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que el alcohol graso es alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, o mezclas de los mismos.

12. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que el compuesto activo lábil a ácidos en las unidades individuales de compuesto activo está rodeado de al menos un alcohol graso.

13. Una forma de administración oral según la reivindicación 12, en la que la cantidad (en % en peso) de compuesto activo lábil a ácidos en la unidad individual de compuesto activo es de 2 a 70%, y la cantidad de alcohol graso es de 30 a 98%.

14. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que el compuesto activo lábil a ácidos en las unidades individuales de compuesto activo está rodeado de al menos un alcohol graso y al menos un esterol.

15. Una forma de administración oral según la reivindicación 14, en la que la cantidad (en % en peso) de compuesto activo lábil a ácidos en la unidad individual de compuesto activo es de 2 a 70%, la cantidad de alcohol graso es de 20 a 90%, y la cantidad de esterol es de 8 a 50%.

16. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que el compuesto activo lábil a ácidos en las unidades individuales de compuesto activo está rodeado de al menos un alcohol graso y al menos un polímero.

17. Una forma de administración oral según la reivindicación 16, en la que la cantidad (en % en peso) de compuesto activo lábil a ácidos en la unidad individual de compuesto activo es de 10 a 60%, la cantidad de alcohol graso es de 10 a 50%, y la cantidad de polímero es de 10 a 40%.

18. Una forma de administración oral según la reivindicación 1, en la que el compuesto activo lábil a ácidos en las unidades individuales de compuesto activo está rodeado de al menos un alcohol graso, al menos un polímero y al menos un esterol.

19. Una forma de administración oral según la reivindicación 18, en la que la cantidad (en % en peso) de compuesto activo lábil a ácidos en la unidad individual de compuesto activo es de 2 a 70%, la cantidad de alcohol graso es de 20 a 85%, la cantidad de polímero es de 2 a 25%, y la cantidad de esterol es de 10 a 50%.

20. Procedimiento para la producción de una forma de administración oral según la reivindicación 1, caracterizado porque se mezclan preparaciones que comprenden unidades de compuesto activo lábiles a ácidos que comprenden un compuesto activo lábil a ácidos que es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, en el que el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de al menos un alcohol graso o de una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol, con auxiliares farmacéuticos adecuados.