Procedimiento para la preparación de (S)-pantoprazol.

Procedimiento para la preparación de (S) -pantoprazol en una forma pura en cuanto a enantiómeros o enriquecida en cuanto a enantiómeros por oxidación de 5-difluorometoxi-2-[ (3,

4-dimetoxi-2-piridinil) metiltio]-1H-bencimidazol, caracterizado porque la oxidación se lleva a cabo en la presencia de un complejo quiral de zirconio o de un complejo quiral de hafnio, y caracterizado porque el reactivo auxiliar quiral usado es un derivado de (+) -L-ácido tartárico .

Procedimiento para la preparación de (S) -pantoprazol Objeto del invento El presente invento se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación del compuesto activo (S) -pantoprazol, que se puede usar para la preparación de medicamentos en la industria farmacéutica.

Antecedentes técnicos Los piridin-2-il-metilsulfinil-1H-bencimidazoles y los compuestos que tienen una estructura estrechamente relacionada, tal como se conocen, por ejemplo, a partir de los documentos de solicitudes de patentes europeas EPA-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 y EP-A-0268956, tienen, debido a su acción inhibidora de la H+/K+-ATPasa, una considerable importancia en la terapia de enfermedades asociadas con una secreción aumentada de ácido gástrico.

Ejemplos de compuestos activos tomados de esta clase de compuestos, que son obtenibles comercialmente o que están en desarrollo clínico, son 5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN (= nombre internacional sin propietario) : omeprazol) , (S) -5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1Hbencimidazol (INN: esomeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol) , 2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) , 2-{[4- (3metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol) y 5-metoxi-2- ( (4-metoxi-3, 5-dimetil2-piridilmetil) sulfinil) -1H-imidazo (4, 5-b) piridina (INN: tenatoprazol) .

Los derivados de sulfinilo arriba mencionados, debido a su mecanismo de acción, son asimismo citados como inhibidores de la bomba de protones o, de manera abreviada, PPI (acrónimo de proton pump inhibitors) , y son compuestos quirales. El procedimiento usado corrientemente para preparar los PPI es la oxidación de los correspondientes sulfuros. Esta oxidación proporciona -a menos que se adopten medidas técnicas especiales - una mezcla racémica que comprende aproximadamente las mismas proporciones de los dos enantiómeros (estereoisómeros) , es decir, las formas (+) y (-) o las formas (R) y (S) de los PPI.

Dado que los enantiómeros son relativamente estables térmicamente, es decir, que ellos no se racemizan durante su almacenamiento -en particular en forma sólida -en el pasado no han faltado esfuerzos para separar mezclas de enantiómeros de los PPI o para preparar los enantiómeros de los PPI en una forma más o menos pura.

Técnica anterior El documento de solicitud de patente internacional WO 91/12221 describe un procedimiento para la separación de enantiómeros usando una enzima celulasa. Uno de los compuestos activos mencionados como que son separables en sus enantiómeros con la ayuda de este proceso es el omeprazol.

El documento de solicitud de patente internacional WO 92/08716 describe, por primera, vez un procedimiento químico que permite la separación de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles en sus isómeros ópticos. Unos compuestos mencionados como que han sido preparados de una manera ejemplificativa son, entre otros, los compuestos (+) -y (-) -5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol [= (+) -y (-) pantoprazol]. El documento de solicitud de patente internacional WO 92/08716 se refiere al hecho de que los isómeros ópticos de los piridin-2-il-metilsulfinil-1H-bencimidazoles, es decir los enantiómeros (+) y (-) o los enantiómeros (R) y (S) , son usados como compuestos activos en medicamentos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. En lo que respecta al modo de aplicación y a la dosificación de los compuestos activos, se hace referencia, entre otros, al documento de patente europea 166 287.

El documento de solicitud de patente internacional WO 94/27988 describe la separación de omeprazol racémico en los enantiómeros, usando compuestos auxiliares quirales.

El documento de solicitud de patente internacional WO 96/02535 (= documento de patente de los EE.UU. USP 5.948.789) describe un procedimiento para la síntesis selectiva en cuanto a enantiómeros de los PPI usando complejos quirales de titanio. Lo que se describe es, entre otras cosas, la síntesis de (+) -y (-) - [o, expresado de una manera diferente, (R) - y (S) ]-pantoprazol, siendo el compuesto auxiliar quiral usado para la síntesis del (+) pantoprazol el (+) -tartrato de dietilo y siendo el compuesto auxiliar quiral usado para la preparación del (-) pantoprazol el (-) -tartrato de dietilo.

Los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 96/17076 y WO 96/17077 describen la biooxidación o biorreducción selectiva en cuanto a enantiómeros con el uso de ciertos microorganismos para la preparación de un PPI puro en cuanto a enantiómeros o enriquecido en cuanto a enantiómeros.

El documento de solicitud de patente internacional WO 97/02261 describe el enriquecimiento de enantiómeros de un PPI por precipitación selectiva.

Los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 94/24867 y WO 94/25028 reivindican el uso de los compuestos (-) - y (+) -pantoprazol para el tratamiento de trastornos estomacales en seres humanos. Se afirma que cada uno de los estereoisómeros tiene ventajas médicas en comparación con los otros respectivos estereoisómeros.

La sulfoxidación selectiva en cuanto a enantiómeros para la preparación de esomeprazol ( (S) -omeprazol) a una gran escala usando un complejo quiral de titanio se describe en la cita Tetrahedron, Asymmetr y [Asimetría], (2000) , 11, 3819-3825.

La sulfoxidación selectiva en cuanto a enantiómeros de sulfuros de arilo y alquilo y de sulfuros de dialquilo en la presencia de un catalizador de zirconio, que tiene un ligando polidentado, se describe en la cita J. Org. Chem. (1999) , 64 (4) , 1326.

Descripción del invento El invento proporciona un procedimiento para la preparación de (-) -o (S) -pantoprazol. El procedimiento está caracterizado porque la oxidación del correspondiente sulfuro se lleva a cabo en la presencia de un complejo quiral de zirconio o de un complejo quiral de hafnio, siendo el compuesto auxiliar quiral usado un derivado de (+) -L-ácido tartárico. El hecho de que, cuando se usa un complejo quiral de zirconio o un complejo quiral de hafnio para la preparación de (-) - u (S) -pantoprazol, es posible usar, como compuesto auxiliar quiral, de manera preferida un derivado de (+) -L-ácido tartárico en lugar de un derivado de (-) -D-ácido tartárico, es sorprendente y particularmente ventajoso, puesto que los derivados de (+) -L-ácido tartárico -con respecto al (+) -L-ácido tartárico que se presenta en la naturaleza de una manera considerablemente más frecuente - son considerablemente menos caros y como consecuencia de ello son altamente adecuados en particular para la preparación a una escala industrial.

La oxidación se lleva a cabo de manera ventajosa en el seno de un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, acetato de etilo, tolueno, diclorometano, dioxano o, preferiblemente, metil isobutil cetona, donde no es necesario que los mencionados disolventes sean completamente anhidros o donde unos disolventes anhidros son mezclados en cada caso opcionalmente con una proporción definida de agua, por ejemplo, hasta un máximo de 0, 5 equivalentes. Para unas reacciones con menos que 0, 5 equivalentes de un complejo de zirconio o hafnio, se prefiere usar un disolvente anhidro. Los disolventes empleados se pueden usar en la calidad obtenible comercialmente.

Un disolvente constituye esencialmente un disolvente específico si contiene por lo menos 50 %, de manera preferida por lo menos 90 %, en particular por lo menos 95 %, de dicho disolvente específico. Un disolvente anhidro está esencialmente exento de agua, teniendo un contenido de agua de menos que 5 %, de manera preferida de menos que 1 %, en particular de menos que 0, 3 %.

Unos agentes oxidantes adecuados son, todos ellos, agentes oxidantes anhidros que se usan corrientemente para la síntesis de los PPI's, donde se puede hacer mención particular de hidroperóxidos, tales como, por ejemplo, hidroperóxido de terc. butilo o, en particular, hidroperóxido de cumeno. Por lo general, se usan de 0, 90 a 1, 3 equivalentes de oxidación, de manera preferida 0, 95-1, 05 equivalentes del agente oxidante.

Unos adecuados complejos quirales de zirconio son, por ejemplo, acetil-acetonato de zirconio (IV) , butóxido de zirconio (IV) , terc. butóxido de zirconio (IV) , etóxido de zirconio (IV) y, en particular, n-propóxido de zirconio... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de (S) -pantoprazol en una forma pura en cuanto a enantiómeros o enriquecida en cuanto a enantiómeros por oxidación de 5-difluorometoxi-2-