Triazoloftalazinas como inhibidores de PDE2.

Compuestos de fórmula I

en la cual

R1 es -U-A, en donde

U es un enlace directo,

o metileno (-CH2-),

A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R111, en donde

R11 es 1-4C-alquilo, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi total o predominantementesustituido con flúor, fenoxi, 1-4C-alcoxicarbonilo, morfolino, o di-1-4C-alquilamino,

R111 es 1-4C-alcoxi, halógeno, hidroxilo, o 1-4C-alquilo,

R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, fenil-1-4C-alcoxi, fenoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi,halógeno, trifluorometilo, nitro, fenilo, fenilo sustituido con R21, 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido conflúor, 1-4C-alquiltio, ciano-1-4C-alquilo, o -N(R22)R23, en donde

R21 es 1-4C-alcoxi, halógeno o 1-4C-alquilo,

R22 y R23 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclicoHet1, en el cual

Het1 está sustituido opcionalmente con R24, y es un radical de anillo heterocíclico monocíclico totalmente saturadode 3 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno al cual están unidos R22 y R23, y opcionalmente unheteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde

R24 es 1-4C-alquilo,

R3 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi o halógeno,

y las sales de estos compuestos.

Triazoloftalazinas como inhibidores de PDE2.

Campo de Aplicación de la Invención La invención se refiere a nuevos derivados de triazoloftalazina, que pueden utilizarse en la industria farmacéutica 5 para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes Técnicos Conocidos Las triazoloftalazinas se conocen por la técnica anterior. Por ejemplo, EP85840, WO98/04559, WO98/50385, WO99/06407 (correspondiente a US6313125) , WO02/083140, WO00/26218 (correspondiente a US6525055) , EP0728759 (correspondiente a US 6001830) ; J. Med. Chem., (1988) , 31, 1115-1123; J. Med. Chem., (2004) , 47,

1807-1822, y J. Med. Chem., (2004) , 47, 2176-2179 describen triazolo-ftalazinas con diversos patrones de sustitución.

Sin embargo, no se han descrito nunca en la literatura derivados de triazoloftalazina anilino-sustituidos en el sentido de la presente invención.

WO 01/47929 describe triazolotriazinonas con actividad inhibidora de PDE2.

Sin embargo, no han sido descritos nunca hasta ahora derivados de triazoloftalazina como inhibidores de PDE2.

Descripción de la invención Se ha encontrado ahora que los nuevos derivados de triazoloftalazina, que se describen con mayor detalle más adelante, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

La invención se refiere, por tanto, a compuestos de fórmula I

en la cual R1 es -U-A, en donde U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R111, en donde 25 R11 es 1-4C-alquilo, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, fenoxi, 1-4C-alcoxicarbonilo, morfolino, o di-1-4C-alquilamino, R111 es 1-4C-alcoxi, halógeno, hidroxilo, o 1-4C-alquilo, R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, fenil-1-4C-alcoxi, fenoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, fenilo, fenilo sustituido con R21, 1-4C-alcoxi total o 30 predominantemente sustituido con flúor, 1-4C-alquiltio, ciano-1-4C-alquilo, o -N (R22) R23, en donde R21 es 1-4C-alcoxi, halógeno o 1-4C-alquilo, R22 y R23 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el cual

Het1 está sustituido opcionalmente con R24, y es un radical de anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros,

monocíclico totalmente saturado que comprende el átomo de nitrógeno, al cual están unidos R22 y

R23, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de itrógeno, oxígeno y azufre, en donde R24 es 1-4C-alquilo,

R3 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi o halógeno,

y las sales de estos compuestos.

1. 4C-alquilo es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, y, particularmente, los radicales etilo y metilo.

Dentro del significado de la presente invención, halógeno es yodo o, en particular, bromo, cloro o flúor.

1. 4C-alcoxi significa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, particularmente, los radicales etoxi y metoxi.

1. 4C-alcoxicarbonilo es un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales 1-4C-alcoxi arriba mencionados. Ejemplos son el radical metoxicarbonilo (CH3O-C (O) -) y el radial etoxicarbonilo (CH3CH2O-C (O) -) .

3. 7C-cicloalquilmetoxi significa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi o cicloheptilmetoxi, de los cuales merecen ser resaltados ciclopropilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

3. 7C-cicloalcoxi significa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

1. 4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor es, por ejemplo, el radical 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi, el 1, 2, 2-trifluoroetoxi y en particular el 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, el 2, 2, 2-trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el radical difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. "Predominantemente", en este contexto, significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos 1-4C-alcoxi están reemplazados por átomos de flúor.

Di-1-4C-alquilamino significa un grupo amino, que está sustituido con dos radicales diferentes o idénticos de los radicales 1-4C-alquilo arriba mencionados. Ejemplos son los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilo.

Di- (1-4C-alcoxi) fenilo significa un radical fenilo, que está sustituido en cualquiera de las posiciones posibles con dos de los radicales 1-4C-alcoxi arriba mencionados, que pueden ser iguales o diferentes.

Fenil-1-4C-alcoxi significa uno de los radicales 1-4C-alcoxi arriba mencionados, que está sustituido con el radical fenilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales benciloxi y fenetoxi.

Ciano-1-4C-alquilo significa uno de los radicales 1-4C-alquilo arriba mencionados, que está sustituido con el grupo ciano. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales cianometilo y 2-cianoetilo.

4N- (1-4C-alquil) -piperazin-1-ilo significa un radical piperazin-1-ilo que está sustituido en su átomo de nitrógeno en la posición 4 con uno de los radicales 1-4C-alquilo arriba mencionados, tales como v.g. 4N-metilpiperazin-1-ilo.

1. 4C-alquiltio significa radicales que, además del átomo de azufre, contienen uno de los radicales 1-4C-alquilo arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butiltio, propiltio y preferiblemente, los radicales etiltio y metiltio.

En el sentido de la presente invención, debe entenderse que, cuando dos porciones estructurales de los compuestos de acuerdo con esta invención están ligados por un constituyente que tiene el significado de "enlace", entonces dichas dos porciones están unidas directamente a otra por un enlace simple.

Het1 está sustituido opcionalmente con R24, y es un radical de anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, monocíclico y totalmente saturado que comprende el átomo de nitrógeno al cual están unidos R22 y R23, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

En una realización, Het1 significa un radical de anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros monocíclico y totalmente saturado que comprende el átomo de nitrógeno al cual están unidos R22 y R23, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NH, N (R24) , oxígeno y azufre.

Het1 puede incluir, por ejemplo, sin limitarse al mismo, aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo.

Como ejemplos adicionales para Het1 de acuerdo con esta invención pueden mencionarse, sin carácter restrictivo, derivados sustituidos con R24 de los radicales Het1 ilustrativos arriba mencionados, tales como v.g. 4N- (R24) piperazin-1-ilo o 4N- (R24) -homopiperazin-1-ilo.

Ilustrativamente, como ejemplo de radical Het1 adecuado se puede mencionar, sin carácter restrictivo, 4N- (1-4Calquil) -piperazin-1-ilo, tal como v.g. 4N-metil-piperazin-1-ilo o, particularmente, morfolin-4-ilo.

Los grupos heterocíclicos mencionados en esta memoria se refieren, a no ser que se mencione otra cosa, a la totalidad de las formas isómeras posibles de los mismos.

Los grupos heterocíclicos mencionados en esta memoria hacen referencia, a no ser que se indique otra cosa, en particular a la totalidad de los isómeros de posición posibles de los mismos. Así, por ejemplo, los términos piridilo o piridinilo, solos o como parte de otro grupo, incluyen piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, o el término tiofenilo incluye tiofenil-2-ilo y tiofenil-3-ilo.

Los constituyentes que están sustituidos como se indica en esta memoria, pueden estar sustituidos, a no ser que se indique otra cosa, en cualquier posición posible.

Los grupos heterocíclicos mencionados en esta memoria pueden estar sustituidos con sus sustituyentes mencionados, a no ser que se indique otra cosa, en cualquier posición posible, tal como v.g., en cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno sustituible del anillo.

A no ser que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo de un anillo heterocíclico con valencias no satisfechas mencionado en esta memoria tiene el o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando cualquier... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula I

en la cual

R1 es -U-A, en donde U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R111, en donde R11 es 1-4C-alquilo, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, fenoxi, 1-4C-alcoxicarbonilo, morfolino, o di-1-4C-alquilamino, 10 R111 es 1-4C-alcoxi, halógeno, hidroxilo, o 1-4C-alquilo, R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, fenil-1-4C-alcoxi, fenoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi,

halógeno, trifluorometilo, nitro, fenilo, fenilo sustituido con R21, 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, 1-4C-alquiltio, ciano-1-4C-alquilo, o -N (R22) R23, en donde R21 es 1-4C-alcoxi, halógeno o 1-4C-alquilo,

R22 y R23 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el cual Het1 está sustituido opcionalmente con R24, y es un radical de anillo heterocíclico monocíclico totalmente saturado de 3 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno al cual están unidos R22 y R23, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R24 es 1-4C-alquilo, R3 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi o halógeno, y las sales de estos compuestos.

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R1 es -U-A, en donde

U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) , A es fenilo, piridinilo, tiofenilo, dimetoxifenilo, o fenilo sustituido con R11, en donde R11 es metilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi,

metoxicarbonilo, morfolino, o dimetilamino, R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, fenil-1-4C-alcoxi, fenoxi, halógeno, fenilo, fenilo sustituido con R21, 1

4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, 1-4C-alquiltio, ciano-1-4C-alquilo, o -N (R22) R23, en donde R21 es 1-4C-alcoxi, R22 y R23, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el cual Het1 es pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, .

4. (1-4C-alquil) -piperazin-1-ilo, 21

R3 es hidrógeno o 1-4C-alcoxi,

y las sales de estos compuestos.

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual

R1 es -U-A, en donde U es un enlace directo, o metileno (-CH2-) ,

A es fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2 (trifluorometil) -fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-dimetilamino-fenilo, metoxicarbonilo, fenoxi, o 3- (trifluorometil) -fenilo,

R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, fenil-1-4C-alcoxi, fenoxi, halógeno, fenilo, fenilo sustituido con R21.

14. alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor, 1-4C-alquiltio, ciano-1-4C-alquilo, o -N (R22) R23, en donde R21 es 1-4C-alcoxi,

R22 y R23, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico Het1, en donde

Het 1 es morfolin-4-ilo, .

4. (1-4C-alquil) piperazin-1-ilo,

R3 es hidrógeno o 1-4C-alcoxi,

y las sales de estos compuestos.

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual

R1 es 4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2- (trifluorometil) -fenilo, o 3- (trifluorometil) -fenilo;

R2 es hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, benciloxi, cloro, fenoxi, fenilo, 4-metoxifenilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, metiltio, cianometilo, o -N (R22) R23, en el cual

R22 y R23, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en el cual

Het1 es morfolin-4-ilo, .

4. metil-piperazin-1-ilo,

R3 es hidrógeno, metoxi o etoxi,

y las sales de estos compuestos.

5. Compuestos de fórmula I, seleccionados de: (4-metoxifenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]amina, (3, 4-dimetoxi-fenil) -[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-fenil-amina, (3-benciloxifenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]-triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, (4clorofenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, (4’-metoxibifenil-4-il) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, (3-metoxifenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (4metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]- (4-fenoxifenil) -amina, [3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il] (3-fenoxifenil) -amina, (4-benciloxi-fenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (4-metoxifenil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]-ftalazin-6-il]-p-tolil-amina, (4-etoxifenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]- (4-morfolin-4-il-fenil) -amina, [3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo-[3, 4a]ftalazin-6-il]- (4-trifluorometoxifenil) -amina, {4-[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-ilamino]-fenil}acetonitrilo, [3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]- (4-metilsulfanilfenil) -amina, (4-morfolin-4-il-fenil) -[3- (4fenoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]-triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-[4- (4-metilpiperazin-1-il) -fenil]-amina, éster metílico del ácido 3-[6- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1, 2, 4]-triazolo[3, 4-a]ftalazin-3-il]benzoico, (4-morfolin-4-il-fenil) -[3- (4-morfolin-4-il-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (4-metoxi-bencil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]- (4-morfolin-4-il-fenil) -amina, éster metílico del ácido 4-[6- (4-morfolin-4-il-fenilamino) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-3-il]-benzoico, (3-etoxifenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3 (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]- (3-trifluorometoxifenil) -amina, 1217EPPCT01 2011-12-13 reivindicaciones corregidas – versión depurada (4-morfolin-4-ilfenil) - (3-fenil-[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il) -amina, 2-[6- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-3-il]-fenol, (3, 5-dimetoxifenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [3- (1, 1-difluorometoxi) -fenil]-[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]-triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]amina, (3, 4-dietoxifenil) -[3- (4-metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, [4- (1, 1-difluorometoxi) -fenil]-[3- (4metoxifenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6-il]-amina, (4-bromo-fenil) -[3- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 4]triazolo[3, 4-a]ftalazin-6il]-amina, y las sales de estos compuestos.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de enfermedades.

7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos habituales.

8. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad de PDE2, enfermedades que comprenden afecciones de actividad endotelial patológicamente incrementada y función de barrera endotelial deteriorada.

9. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de (1) afecciones asociadas con neoangiogénesis patológicamente incrementada o (2) toda clase de enfermedades inflamatorias asociadas con neoangiogénesis.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual las afecciones de actividad endotelial patológicamente incrementada y función de barrera endotelial deteriorada se seleccionan de choque séptico y edema vascular.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la enfermedad inflamatoria asociada con neoangiogénesis es 15 un trastorno de tipo artrítico.

12. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de neumonía o síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) en el choque séptico.

13. Uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de 20 composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos agudos y crónicos de las vías aéreas.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual los trastornos agudos y crónicos de las vías aéreas se seleccionan de rinitis, bronquitis, asma bronquial, enfisema y COPD.