ACIDOS AMINO FENILACETICOS SUSTITUIDOS, DERIVADOS DE LOS MISMOS, SU PREPARACION Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CICLOOXIGENASA 2 (COX-2).

Un compuesto de fórmula (I) **ver fórmula** en donde R se localiza en la posición 5 y es alquilo C1-C4,

cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, halo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o ciano; y A es quinolinilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C1-C4, metoxi, etoxi, halo y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado del grupo que consiste de alquilésteres C1-C4, carboxi-alquilésteres C1-C4 y nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C1-C4

Ácidos amino fenilacéticos sustituidos, derivados de los mismos, su preparación y su uso como inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2).

Resumen de la invención

La invención se relaciona con ácidos fenilacéticos y derivados como se define aquí que son particularmente inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) potentes y selectivos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento, cada uno como se define adelante.

La presente invención proporciona ácidos fenilacéticos novedosos y derivados que inhiben COX-2 sin inhibir significativamente ciclooxigenasa-1 (COX-1). La invención así proporciona agentes antiinflamatorios no esteroides novedosos que son de forma sorprendente libres de efectos colaterales indeseables usualmente asociados con los agentes antiinflamatorios no esteroides clásicos, tales como efectos colaterales gastrointestinales y renales.

Los compuestos de la presente invención son así particularmente útiles o se pueden convertir metabólicamente un compuestos que son particularmente útiles como inhibidores de COX-2 selectivos. Ellos son así particularmente útiles para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, que incluyen inflamación, piresis, dolor, osteoartritis, artritis reumatoide, dismenorrea, jaqueca, cáncer (tal como del tubo digestivo, por ejemplo, cáncer de colon y melanoma), enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer), trastornos cardiovasculares (tales como aterosclerosis, enfermedad de arteria coronaria y arteriosclerosis), osteoporosis, asma, lupus y soriasis aunque sustancialmente la eliminación de ulceración gastrointestinal no deseada asociada con inhibidores de ciclooxigenasa (COX) convencionales. Los compuestos de la invención también son absorbentes UV, en particular, absorbentes UV-B, y son útiles para bloquear o absorber radiación UV, por ejemplo, para el tratamiento y prevención de quemadura solar, por ejemplo, en productos para bronceo.

Las aplicaciones oculares de los compuestos de la invención incluyen el tratamiento de inflamación ocular, de dolor ocular que incluye dolor asociado con cirugía ocular, tal como PRK o cirugía de cataratas, de alergia ocular, de fotofobia de varias etiologías, de presión intraocular elevada (en glaucoma) al inhibir la producción de malla travecular inducible por proteína de respuesta de glucocorticoide y de enfermedad de ojos secos.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de neoplasia particularmente neoplasia que produce prostaglandinas o expresa COX, que incluye tumores benignos y cancerosos, crecimientos y pólipos, en particular, neoplasia derivada de célula epitelial. Los compuestos de la presente invención son, en particular, útiles para el tratamiento de cáncer de hígado, vejiga, páncreas, ovario, próstata, cervical, pulmón y mama y, especialmente cáncer gastrointestinal, por ejemplo, cáncer del colon, y cáncer de piel, por ejemplo, cánceres epidermoides o basocelular y melanoma, como se indicó anteriormente.

El término "tratamiento" como se utiliza aquí se entiende como que incluye modos terapéuticos y profilácticos de terapia, por ejemplo, en relación con el tratamiento de neoplasia, terapia para prevenir el inicio de neoplasia evidente clínica o preclínicamente, o para la prevención de iniciación de células malignas o para detener o reversar la progresión de células premalignas a malignas, así como también la prevención o Inhibición de crecimiento de neoplasia o metástasis. En este contexto, la presente invención, en particular, se entiende como que abarca el uso de compuestos de la presente invención para inhibir o prevenir el desarrollo de cáncer de piel, por ejemplo, carcinoma epidermoide o basocelular en consecuencia a exposición a luz UV, por ejemplo, que resulta de exposición crónica al sol.

La WO 00 76969 A muestra compuestos que son útiles por ejemplo en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Chemical Abstracts Vol. 87, No. 15, 1977, abstract No. 117725c; Chemicals Abstracts Vol. 87, No. 1, 1977, abstract No. 5725 w; y Chemical Abstracts Vol. 88, No. 3, 1978, abstract No. 22459a muestra compuestos que son útiles en el tratamiento de inflamación y dolor. Todos estos compuestos difieren estructuralmente de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La invención se relaciona con compuestos de fórmula (1)

en donde

R se localiza en la posición 5 y es alquilo C₁-C₄, cicloalquilo (C₃-C₆), hidroxi, halo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o ciano; y A es quinolinilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C₁-C₄, metoxi, etoxihalo y trifluorometilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado del grupo que consiste de alquilésteres C₁-C₄, carboxi-alquilésteres C₁-C₄ y nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C₁-C₄.

En los compuestos de las fórmulas (I), R se localiza en la posición 5 del anillo.

En los anteriores compuestos de las fórmulas (I), R es preferiblemente metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, cloro o flúor, más preferiblemente cloro, metilo, etilo o ciclopropilo.

Las definiciones generales utilizadas aquí tienen los siguientes significados dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique otra cosa.

Los ésteres farmacéuticamente aceptables son derivados de éster de profármaco que son convertibles mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas a los ácidos carboxílicos libres de fórmula (I). Tales ésteres son, por ejemplo, alquilésteres C₁-C₄, tales como el éster de metilo o etilo; carboxi-alquilésteres C₁-C₄, -tal como el éster carboximetilo; o nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C₁-C₄, tales como el éster de 4-nitrooxibutilo o 4-nitrosooxibutilo. Se prefieren los ácidos fenilacetoxiacéticos de fórmula (Ia)

en donde R y A tienen el significado como se definió aquí anteriormente para los compuestos de fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables representan sales de metal, tales como sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio; así como también sales de amonio, que se forman, por ejemplo, con amoniaco y mono- o dialquilaminas, tales como sales de dietilamonio; y con aminoácidos, tales como sales de arginina e histidina.

Un grupo alquilo inferior contiene hasta 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono, puede ser de cadena recta o ramificada y representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, preferiblemente metilo o etilo. Alcoxi inferior es metoxi o etoxi.

Quinolinilo para A En la fórmula (I) se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C₁-C₄, metoxi, etoxi y trifluorometilo.

Halo es preferiblemente cloro, bromo o flúor, ventajosamente cloro o fluoro.

Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de COX-2 selectivos o como profármacos de los mismos. Los inhibidores de COX-2 selectivos y profármacos de los mismos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de, por ejemplo, Inflamación, piresis, dolor, osteoartritis, dismenorrea, artritis reumatoide y otras afecciones sensibles a la inhibición de COX-2 y son típica y sustancialmente libres de efectos colaterales gastrointestinales no deseables asociados con agentes antiinflamatorios no esteroides convencionales.

Las propiedades mencionadas anteriormente se demuestran en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratas, ratones, perros, monos y células aisladas o preparaciones de enzima de origen humano o no humano. Se pueden aplicar dichos compuestos in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde

R se localiza en la posición 5 y es alquilo C₁-C₄, cicloalquilo (C₃-C₆), hidroxi, halo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo o ciano; y

A es quinolinilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C₁-C₄, metoxi, etoxi, halo y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado del grupo que consiste de alquilésteres C₁-C₄, carboxi-alquilésteres C₁-C₄ y nitrooxi- o nitrosooxi-alquilésteres C₁-C₄.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (la)

en donde R y A tienen el significado como se define en dicha reivindicación; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Ácido 2-(7-Cloro-4-quinolinil-amino)-5-metil-fenilacético de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, dolor por dismenorrea, dolor, tumores o inflamación en mamíferos.