1. Un compuesto de la fórmula: **Fórmula** en la que: A es -CD2- o -CH2CH2- ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Pueden usarse técnicas de formación de imágenes nucleares no invasivas para obtener información básica y de diagnóstico acerca de la fisiología y bioquímica de una diversidad de sujetos vivos, incluyendo animales de experimentación, seres humanos normales y pacientes. Estas técnicas dependen de instrumentación de formación 5 de imágenes sofisticada que es capaz de detectar la radiación emitida desde indicadores radiactivos administrados a dichos sujetos vivos. La información obtenida puede reconstruirse para proporcionar imágenes planares y tomográficas que pongan de manifiesto la distribución del indicador radiactivo en función del tiempo. El uso de indicadores radiactivos apropiadamente diseñados puede dar como resultado imágenes que contengan información de la estructura, de la función, y de lo que es más importante, la fisiología y bioquímica del sujeto. Mucha de esta 10 información no puede obtenerse por otros medios. Los indicadores radiactivos usados en estos estudios están diseñados para tener comportamientos definidos in vivo que permitan la determinación de información específica en relación con la fisiología o bioquímica del sujeto, o de los efectos que diversas enfermedades o fármacos tienen sobre la fisiología o bioquímica del sujeto. Actualmente, están disponibles indicadores radiactivos para obtener información útil en relación con cosas tales como la función cardiaca, el flujo sanguíneo miocárdico, la perfusión 15 pulmonar, la función hepática, el flujo sanguíneo cerebral, el metabolismo del oxígeno y de la glucosa cerebral regional.

Los compuestos pueden marcarse con radionúclidos emisores de positrones o rayos gamma. Para la formación de imágenes, los radionúclidos emisores de positrones (PET) usados más comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, produciéndose todos ellos en aceleradores, y tienen semividas de 20, 110, 2 y 10 min, respectivamente. 20 Puesto que las semividas de estos radionúclidos son tan cortas, sólo es viable usarlos en instituciones que tengan un acelerador en las mismas para su producción, limitando por lo tanto su uso. Están disponibles varios indicadores radiactivos emisores de rayos gamma que pueden usarse por esencialmente cualquier hospital en los Estados Unidos y en la mayoría de hospitales en todo el mundo. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. 25

En la última década, una de las áreas más activas de la investigación en medicina nuclear ha sido el desarrollo de indicadores radiactivos de formación de imágenes de receptores. Estos indicadores se unen con gran afinidad y especificidad a neurorreceptores y receptores de hormonas selectivos. Los receptores de neuropéptidos para sustancia P (neuroquinina-1; NK-1) están ampliamente distribuidos por todo el sistema nervioso de mamíferos (especialmente ganglios cerebrales y espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el 30 duodeno y el yeyuno) y están implicados en la regulación de varios procesos biológicos diversos. La sustancia P (también denominada "SP" en el presente documento) es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia de péptidos de la taquiquinina, denominándose así estos últimos porque dan lugar a la acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. Además de la SP, las taquiquininas de mamíferos conocidas incluyen neuroquinina A y neuroquinina B. La nomenclatura actual designa los receptores para SP, neuroquinina A y 35 neuroquinina B como NK-1, NK-2 y NK-3, respectivamente. Se están desarrollando antagonistas del receptor de neuroquinina-1 (NK-1; sustancia P) para el tratamiento de varios trastornos fisiológicos asociados con un exceso de o un desequilibrio de taquiquininas y, en particular, sustancia P. La sustancia P se ha implicado en trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI, tales como el vómito, y en trastornos psiquiátricos, tales como la depresión. El compuesto [2-fluorometoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina 40 se desvela en la Publicación de Patente PCT WO 96/21661 como un antagonista de taquiquinina. La Patente de Estados Unidos Nº 6.241.964 desvela el compuesto [18F][2-fluorometoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina.

Los indicadores radiactivos de PET (Tomografía por Emisión de Positrones) y la tecnología de formación de imágenes pueden proporcionar un procedimiento poderoso para la evaluación clínica y la selección de dosis de 45 antagonistas del receptor de neuroquinina-1. Usando un indicador radiactivo marcado con flúor-18 o carbono-11 que proporcione una imagen específica de receptor de neuroquinina-1 en el cerebro y otros tejidos, puede determinarse la dosis necesaria para saturar los receptores de neuroquinina-1 mediante el bloqueo de la imagen del indicador radiactivo de PET en seres humanos. El fundamento para este enfoque es el siguiente: la eficacia de un antagonista del receptor de neuroquinina-1 es una consecuencia del grado de inhibición del receptor, que a su vez está en 50 función del grado de ocupación del receptor con fármaco.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es desarrollar antagonistas del receptor de neuroquinina-1 radiomarcados que serían útiles, no sólo en aplicaciones de formación de imágenes exploratorias y de diagnóstico tradicionales, sino que también serían útiles en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para marcar el receptor de neuroquinina-1 y para competir con antagonistas y agonistas del receptor de neuroquinina-1 no marcados. Un objeto 55 adicional de la presente invención es desarrollar nuevos ensayos que comprendan dichos compuestos radiomarcados.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a ciertos antagonistas del receptor de neuroquinina-1 radiomarcados. La presente invención se refiere además a procedimientos para el uso de dichos antagonistas del receptor de neuroquinina-1 radiomarcados para el marcaje y la formación de imágenes de diagnóstico de receptores de neuroquinina-1 en mamíferos. 5

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La presente invención se refiere a ciertos antagonistas del receptor de neuroquinina-1 radiomarcados. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:

en la que: 10

A es -CD2- o -CH2CH2-;

R1 es un radionúclido seleccionado entre el grupo que consiste en:

3H, 11C, 18F, 125I, 82Br, 123I, 131I, 75Br, 15O, 13N, 211At y 77Br;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra realización de la presente invención, R1 es 11C o 18F. 15

En otra realización de la presente invención, R1 es 18F.

Otra realización la presente invención se refiere al compuesto

[18F][2-fluorodideuterometoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina

que puede representarse como:

20

En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto

[18F][3-fluoroetoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina que puede representarse como:

Como se aprecia por los expertos en la materia, "D" o deutero, como se usa en el presente documento, pretende incluir el isótopo 2H o deuterio.

La presente invención también se refiere a una composición radiofarmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 5

Los compuestos de la presente invención son útiles en procedimientos para marcar receptores de neuroquinina-1 en un mamífero; para la formación de imágenes de diagnóstico de receptores de neuroquinina-1 en un mamífero; para la formación de imágenes de diagnóstico de tejidos que tienen receptores de neuroquinina-1 en un mamífero; para la formación de imágenes de diagnóstico de sitios de unión a la sustancia P en tejidos de una especie de mamífero; para la formación de imágenes de diagnóstico del cerebro en un mamífero; y para la detección 10 o cuantificación de receptores de neuroquinina-1 en el tejido de un mamífero, que comprenden administrar a un mamífero una cantidad eficaz del compuesto radiomarcado de la presente invención.

En...

1. Un compuesto de la fórmula:

en la que:

A es -CD2- o -CH2CH2-; 5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto que es:

[18F][2-fluorodideuterometoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto que es: 10

[18F][3-fluoroetoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición radiofarmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento 15 para la formación de imágenes de diagnóstico de receptores de neuroquinina-1, el cerebro, tejidos que tienen receptores de neuroquinina-1, afecciones inflamatorias en las que está implicada la sustancia P y/o los receptores de neuroquinina-1 están regulados positivamente, enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple en un mamífero.

6. El uso de la reivindicación 5 en el que el mamífero es un ser humano.

7. Procedimiento para la detección o cuantificación de receptores de neuroquinina-1 en el tejido de un mamífero que 20 comprende poner en contacto dicho tejido del mamífero en el que se desea dicha detección o cuantificación con una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y detectar o cuantificar los receptores de neuroquinina-1 usando tomografía por emisión de positrones.

8. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que el tejido del mamífero es el tejido de un ser humano.