Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de ROCK.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

M es N;

L es -CR4R4C(O)-;

R1 se selecciona entre NR5R5, carbociclo C3-10 y heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, - CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(≥NH)NH2, carbociclo, y heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R3, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, - NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(≥NH)NH2, carbociclo y heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), alquilo C1-4, carbociclo y heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CR6R635 )n-carbociclo C3-10 y heterociclo de 4- miembros -(CR6R6)n que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;

como alternativa, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R740 ;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, ≥O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH,

CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R845 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -

NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4 ), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), - SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4 )2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n- CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y - (CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR850 , O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n- C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-C(O)O-alquilo, - (CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n- SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)ncarbociclo y (CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;

como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, OH, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)ncarbociclo, - O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)nNRaRa, -(CR10R10)n-heterociclo de 4-10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb15 ;

R10 se selecciona entre H y alquilo C1-4;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), C1-4 alquileno-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc 20 y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre ≥O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), - CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1- 4-N (alquilo C1-4)2, -alquileno C1-4 -O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n30 heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido con 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre ≥O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4), y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2014/011957.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: QUAN, MIMI, L., GLUNZ,PETER,W, ZOU,YAN, LADZIATA,VLADIMIR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D237/32 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/10 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/048 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › teniendo el ciclo que contiene el oxígeno cinco miembros.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2684776_T3.pdf

 

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