Inhibidores de PI3·quinasa.

Un compuesto de fórmula I,**Fórmula**

en donde:

A1 representa N o C(R1);

A4 representa N o C(R1a);

A4a representa N o C(R1b);

en donde al menos uno de A4 y A4a no representa N;

A5 representa N o C(R2);

en donde cuando A4, A4a y A5 representan respectivamente C(R1a), C(R1b) y C(R2), entonces A1 no representa N; cada B1, B1a, B2, B2a, B3, B3a, B4 y B4a representan independientemente hidrógeno o un sustituyente seleccionado de entre halógeno, -C(≥Y)-R10a, -C(≥Y)-OR10a, -C(≥Y)N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre ≥O y E1), arilo y/o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E2); o

cualquier par de sustituyentes B1, B1a, B2, B2a, B3, B3a, B4 y B4a que están unidos al mismo átomo de carbono (es decir, B1 y B1a; B2 y B2a; B3 y B3a y/o B4 y B4a) pueden formar entre ellos un grupo ≥O;

o, cualquier par de sustituyentes B1, B1a, B2, B2a, B3, B3a, B4 y B4a pueden unirse entre sí para formar otro anillo de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente (además del átomo(s) del anillo de morfolina) uno o más heteroátomos, cuyo anillo opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces, y cuyo anillo está el mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, ≥O y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de entre halógeno, -CN, -OR10b, -N(R10b)R11b, -C(O)N(R10b)R11b, alquilo C1-12 (p. ej., C1-6) y heterocicloalquilo, cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre E3 y ≥O;

R1b (cuando está presente) representa:

(i) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Q1a;

(ii) heterocicloalquilo (unido a través de un átomo de carbono) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O y Q1b; o

(iii) un fragmento de fórmula IA;

R1a (cuando está presente) representa:

(i) hidrógeno;

(ii) Q1;

(iii) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O, ≥S, ≥N(R10a) y Q2; o

(iv) un fragmento de fórmula IA;**Fórmula**

el fragmento de fórmula IA representa:**Fórmula**

en donde:

m representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

cada R15 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de E4; o

los dos grupos R15 pueden estar unidos entre sí para formar (junto con el átomo de carbono necesario al que estos grupos R15 están necesariamente unidos) un anillo (espiro-cíclico) de 3 a 6 miembros, cuyo anillo opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de E5;

Ra y Rb están unidos entre sí, junto con el átomo de nitrógeno necesario al que están necesariamente unidos, para formar un primer grupo cíclico de 3 a 7 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y cuyo anillo:

(a) está condensado con un segundo anillo que es un grupo heterocicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatros heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 miembros o un anillo heterocíclico o carbocíclico insaturado de 5 a 12 miembros (en donde los heteroátomos se seleccionan preferiblemente de entre azufre y, sobre todo, nitrógeno y oxígeno);

(b) comprende un grupo conector -(C(Rx)2)p- y/o -(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s- (donde p es 1 o 2; r es 0 o 1; s es 0 o 1;

y cada Rx representa de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6), que une entre sí cualquier par de átomos no adyacentes del primer anillo de 3 a 7 miembros (es decir, formando una estructura puente); o

(c) comprende un segundo anillo que es o un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 miembros o un grupo heterocicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre oxígeno y nitrógeno y cuyo segundo anillo está unido con el primer anillo a través de un solo átomo de carbono común a ambos anillos (es decir, formando un espiro-ciclo),

todos dichos grupos cíclicos, definidos por la unión de Ra y Rb, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O, ≥NOR10a y E6;

R3 representa arilo o heteroarilo (los cuales están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E7);

cada Q1a, Q1b, Q1 y Q2 independiente representa, en cada ocasión cuando se usa en este documento:

halógeno, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(≥Y)-R10a, -C(≥Y)-OR10a, -C(≥Y)N(R10a)R11a, -C(≥Y)N(R10a)-OR11c, -OC(≥Y)-R10a, -OC(≥Y)-OR10a, -OC(≥Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(≥Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(≥Y)R11a, -N(R12a)C(≥Y)OR11a, -N(R12a)C(≥Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(≥Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O, ≥S, ≥N(R10a) y E8), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E9);

cada R11c representa independientemente alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O, ≥S, ≥N(R20) y E10), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E11); cada R10a, R11a, R10b, R11b y R12a representan independientemente, en cada ocasión en que se usan en este documento, hidrógeno, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O, ≥S, ≥N(R20) y E10), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E11); o

cualquier par relevante de sustituyentes R10a y R11a o R10b y R11b 45 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más instauraciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O, ≥S, ≥N(R20) y E12;

cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 y E12 de forma independiente representa, en cada ocasión cuando se usa en este documento:

(i) Q4;

(ii) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O y Q5; o

cualquier par de grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 o E12 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 12 miembros, que opcionalmente contiene uno o más insaturaciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O y J1;

cada Q4 y Q5 representan independientemente, en cada ocasión cuando se usa en este documento: halógeno, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(≥Y)-R20, -C(≥Y)-OR20, -C(≥Y)N(R20)R21, -C(≥Y)N(R20)-O-R21a, -OC(≥Y)-R20, -OC(≥Y)- OR20, -OC(≥Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(≥Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(≥Y)R21,

-N(R22)C(≥Y)OR21, -N(R22)C(≥Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(≥Y)R20,

-S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, alquilo C1-6, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥ O y J2), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J3);

cada Y de forma independiente representa, en cada ocasión en que se usa en este documento, ≥O, ≥S, ≥NR23 o ≥N-CN;

cada R21 representa alquilo C1-6, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y ≥O), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J5);

cada R20, R21, R22 y R23 representan independientemente, en cada ocasión en que se usa en este documento, hidrógeno, alquilo C1-6, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y ≥O), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J5); o

cualquier par adecuado de R20, R21 y R22 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y ≥O;

cada J1, J2, J3, J4, J5 y J6 independiente representa, en cada ocasión en que se esa en este documento:

(i) Q7;

(ii) alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O y Q8;

cada Q7 y Q8 independiente representa, en cada ocasión en que se usa en este documento: halógeno, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(≥Ya)-R50, -C(≥Ya)-OR50, -C(≥Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(≥Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(≥Ya)-N(R50)R51, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R5, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR60 y -N(R61)R62);

cada Ya de forma independiente representa, en cada ocasión en que se usa en este documento, ≥O, ≥S, ≥NR53 o ≥N-CN;

cada R50, R51, R52 y R53 representa de forma independiente, en cada ocasión en que se usa en este documento, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, -OR60 y - N(R61)R62; o

cualquier par adecuado de R50, R51 y R52 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O y alquilo C1-3;

cada R60, R61 y R62 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor,

o un éster, amida, solvato o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.