Imidazolotiadiazoles para su uso como inhibidores de proteína quinasa.

Un compuesto de fórmula I,**Fórmula**

en la que:

B representa -S-;



Z representa un enlace directo, -O-, -S-, -(CH2)n-N(Ra10 )- o -(CH2)n-NH-CO- en los que, en cada caso, el primer guión está unido al 5,5-biciclo requerido;

n representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, 0, 1 o 2;

M representa un enlace directo o alquileno C1-3;

R1 representa -CO2H o una amida del mismo, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A1), cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B1 y B2, respectivamente), arilo o heteroarilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B3 y B4, respectivamente);

X representa un enlace directo, -O-, -(CH2)m-N(Rd)-, -(CH2)m-NH-SO2-, -(CH2)m-NH-CO-, -(CH2)m-CO-N(Rd)- o alquileno C1-3 en los que, en cada caso, el primer guión está unido al 5,5-biciclo requerido;

m representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, 0, 1 o 2;

R2 representa halo, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A3), cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre B6), arilo o heteroarilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B7 y B8, respectivamente);

pero en la que:

(i) cuando X representa un enlace directo, entonces R2 no representa halo;

A1 y A3 representan independientemente halo, -ORe, -C(O)2Re, -N(Re)-C(O)-Re o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -ORe);

B1, B2, B3, B4, B6, B7 y B8 representan independientemente halo, -ORe, -C(O)2Re, -C(O)Re, -CN, -S(O)2Re, - SO2N(Re)2, -N(Re)2 y/o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -ORe y -C(O)2Re;

o,

B1, B2 y B6 pueden representar alternativa e independientemente ≥O;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-2 o flúor;

Ra, Rd y Re representan independientemente, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno y/o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y -ORh; Rh representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo,

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo,

con la condición de que cuando:

(b) Z, M y X representan enlaces directos, R1 y R3 representan -CH3, entonces R2 no representa metilo sustituido con -OH;

(d) Z y M representan enlaces directos, R3 representa -CH3, entonces:

(I) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, -X-R2 50 no representa -CH2-C(O)OCH3, -C(≥C(H)-CH2CH3)-C(O)-OCH3 o -C(≥C(H)-OCH3)-C(O)-OCH3;

(II) cuando R1 representa terc-butilo, -X-R2 no representa -C(≥C(H)-OCH3)-C(O)-OCH3;

(e) Z y M representan enlaces directos, R1 representa -CH3, R3 representa hidrógeno, entonces R2 no representa fenilo sin sustituir cuando X representa un enlace directo;

(h) Z, M y X representan enlaces directos, entonces:

(I) cuando R1 representa 4-clorofenilo o fenilo sin sustituir, entonces R2 no representa fenilo sin sustituir o 4- clorofenilo;

(II) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, entonces R2 no representa 4-clorofenilo o fenilo sin sustituir;

(j) Z, M y X representan enlaces directos, R3 representa H, entonces:

(I) R2 no representa 4-fluoro-1-naftilo cuando R1 representa pentilo, butilo o isopropilo;

(II) R2 no representa 3-cloro-4-fluoro-1-naftilo cuando R1 representa pentilo, metilo o etilo;

(III) R2 no representa 3-metil-4-fluoro-1-naftilo cuando R1 representa pentilo, metilo, etilo o n-propilo;

(IV) R2 no representa 2-metil-4-fluoro-1-naftilo cuando R1 representa trifluorometilo;

(k) X y M representan enlaces directos, R2 representa metilo, R3 representa etilo, entonces:

(I) cuando Z representa -NHC(O)-, entonces R1 no representa metilo sin sustituir;

(l) X, M y Z representan todos enlaces directos, R1 y R3 representan -CH3, entonces R2 no representa -CH3 o fenilo sin sustituir;

(m) X representa un enlace directo, Z representa -S-, M representa -CH2- (es decir metileno) y R1 representa fenilo sin sustituir, entonces:

(II) cuando R3 representa hidrógeno, entonces R2 no representa -CH3;

(o) X, Z y M representan todos enlaces directos, R3 representa hidrógeno, entonces R2 no representa 1- piperidinilo cuando R1 representa fenilo sin sustituir.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/003287.

Solicitante: FUNDACION CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLOGICAS CARLOS III.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: PEVARELLO, PAOLO, GARCÍA COLLAZO,ANA MARÍA, GARCÍA GARCÍA,ANA BELÉN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/41 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K35/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción.
  • A61P17/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P31/12 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • C07D513/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Imidazolotiadiazoles para su uso como inhibidores de proteína quinasa Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles farmacéuticamente, compuestos que son útiles como inhibidores de proteína quinasas (tales como PI3K y la familia de quinasas PIM). Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer. La invención también se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a las rutas sintéticas para su producción.

Antecedentes de la invención

El funcionamiento inadecuado de las proteína quinasas (PK) es el sello distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y los protooncogenes implicados en los cánceres humanos codifican las PK. El aumento de la actividad de las PK también está implicado en numerosas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis y reestenosis postquirúrgica. Las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también desempeñan un papel principal en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general del funcionamiento inadecuado o la desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.

PIM-1 es el protooncogén activado por el virus de la leucemia murina (sitio de Integración del Provirus para el virus de la leucemia murina de Moloney - MoMuLV) que induce linfoma de linfocitos T [Cuypers, H.T., etal. Cell, 1984, 37, 141-150],

La activación del protooncogén produce una serina/treonina quinasa no transmembrana de 313 restos, que incluye un dominio de quinasa que consiste en 253 restos de aminoácido. Se conocen dos isoformas a través de iniciación alternativa (p44 y p33) [Saris, C.J.M. etal. EMBO J. 1991,10, 655-664],

PIM-1, PIM-2 y PIM-3 fosforilan sustratos de proteína que son importantes en neogénesis y progreso de cáncer. Por ejemplo, PIM-1 fosforila, entre otros, p21, Bad, c-myb, Cdc 25A y elF4B (véase, por ejemplo, Quian, K. C. et al., J. Biol. Chem. 2005, 280(7), 6130-6137, y las referencias citadas en el mismo).

Se han descrito dos homólogos de PIM-1 [Baytel, D. Biochem. Biophys. Acta 1998, 1442, 274-285; Feldman, J. etal. J. Biol. Chem. 1998, 273, 16535,16543]. PIM-2 y PIM-3 son respectivamente un 58 % y un 69 % idénticos a PIM-1 a nivel de aminoácidos. PIM-1 se expresa principalmente en el timo, testículos, y células del sistema hematopoyético [Mikkers, H.; Nawijn, M.; Alien, J.; Brouwers, C.; Verhoeven, E.; Jonkers, J.; Berns, Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 6104; Bachmann, M.; Moroy, T. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005, 37, 726-730. 6115], La expresión de PIM-1 está inducida directamente por factores de transcripción STAT (Transductores y Activadores de la Señal de Transcripción), y la expresión de PIM-1 está inducida por numerosas rutas de señalización de citoquinas tales como interleuquinas (IL), factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), a- y y-interferón, eñtropoyetina, y prolactina [Wang, Z et al. J. Vet. Sci. 2001,2, 167-179],

PIM-1 se ha visto implicado en el desarrollo de linfoma. La expresión inducida de PIM-1 y el protooncogén c-myc sinergizan para aumentar la incidencia de linfomagénesis [Breuer, M. et al. Nature 1989, 340, 61-63; van Lohuizen M. et al. Cell, 1991, 65, 737-752]. PIM-1 funciona en las rutas de señalización de citoquinas y se ha mostrado que desempeña un papel en el desarrollo de linfocitos T [Schmidt, T. et al. EMBO J. 1998, 17, 5349-5359; Jacobs, H. et al. JEM 1999, 190, 1059-1068]. La señalización a través de gp130, una subunidad común a los receptores de la familia de citoquinas IL-6, activa la transcripción del factor STAT3 y puede conducir a la proliferación de células hematopoyéticas [Hirano, T. et al. Oncogene 2000, 19, 2548-2556], Un PIM-1 activo por quinasa parece ser esencial para la señal de proliferación de STAT3 mediada por gp130. En cooperación con c-myc, PIM-1 puede estimular la apoptosis y el progreso del ciclo celular mediado por STAT3 [Shirogane, T. etal., immunity, 1999, 11,709-719]. PIM- 1 también parece ser necesario para el crecimiento estimulado por IL en mastocitos derivados de médula ósea [Domen, J. et al., Blood, 1993, 82, 1445-1452] y la supervivencia de células FDCP1 después de retirada de IL-3 [Lilly, M. etal., Oncogene, 1999, 18, 4022-4031],

Además, el control de la proliferación y la supervivencia celular mediante PIM-1 se puede efectuar por medio de la fosforilación de los bien establecidos reguladores del ciclo celular cdc25 [Mochizuki, T. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18659-18666] y/o p21 (Cip1/WAF1) [Wang Z. etal. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1593, 45-55] o la fosforilación de la proteína de la heterocromatina 1, una molécula implicada en la estructura y la regulación transcripcional de la cromatina [Koike, N. etal., FEBS Lett. 2000, 467, 17-21],

Los ratones que carecen de los tres genes PIM mostraron una disminución en la respuesta a factores de crecimiento hematopoyéticos y demostraron que las proteínas PIM se requieren para la proliferación eficaz de linfocitos T periféricos. En particular, se mostró que se requiere la función de PIM para una inducción eficaz del ciclo celular de los linfocitos T en respuesta a la señalización sinérgica del receptor de linfocitos T y la IL-2. Se han identificado un gran número de compañeros de interacción y sustratos de PIM-1, lo que sugiere un papel principal de PIM-1 en el control del ciclo celular, proliferación, así como en la supervivencia celular.

El potencial oncogénico de esta quinasa se ha demostrado en primer lugar en ratones transgénicos E p PIM-1 en los que la sobreexpresión de PIM-1 se dirige al linaje de linfocitos B lo que conduce a la formación de tumores de linfocitos B [van Lohuizen, M. et al.] Cell 1989, 56, 673-682]. Posteriormente, se ha informado que PIM-1 se sobreexpresa en diversos cánceres de próstata, eritroleucemias, y otros tipos diversos de leucemias humanas [Roh, M. et al.] Cáncer Res. 2003, 63, 8079-8084; Valdman, A. et al.] Prostate 2004, 60, 367-371.

Por ejemplo, la translocación cromosómica de PIM-1 conduce a la sobreexpresión de PIM-1 en linfoma difuso de células grandes [Akasaka, H. et al.] Cáncer Res. 2000, 60, 2335-2341]. Además, se han informado diversas mutaciones con cambio de sentido en PIM-1 en linfomas del sistema nervioso y linfomas no Hodgkin inducidos por SIDA que probablemente afectan la actividad o la estabilidad de quinasa de PIM-1 [Pasqualucci, L. et al., Nature 2001,412, 341-346; Montesinos-Rongen, M. ef al., Blood 2004, 103, 1869-1875; Gaidano, G. et al., Blood 2003,102, 1833-184]. De ese modo, la fuerte unión entre los datos de sobreexpresión informados y la aparición de mutaciones de PIM-1 en cáncer sugiere un papel dominante de PIM-1 en la tumorigénesis.

Se han descrito varias proteína quinasas distintas en la bibliografía, en las que la actividad y/o actividad elevada de tales proteína quinasas se ha visto implicada en enfermedades tales como cáncer, de una manera similar a PIM-1, PIM-2 y PIM-3. Tales proteína quinasas incluyen PI3-K, CDK-2, SRC y GSK-3.

Existe una necesidad constante de proporcionar inhibidores alternativos y/o más eficaces de proteína quinasas, y particularmente inhibidores de CDK-2, SRC, GSK-3, PI3-K, PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3. Se espera que tales moduladores ofrezcan enfoques alternativos y/o mejorados para el control de afecciones médicas asociadas con actividad y/o actividad elevada de proteína quinasas CDK-2, SRC, GSK-3, PI3-K, PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3.

La enumeración o la discusión en la presente memoria descriptiva de un documento publicado de forma aparente anteriormente no se debería tomar necesariamente como el reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.

El documento de solicitud de patente internacional WO 2007/064797 desvela diversos compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer. Sin embargo, no existe ninguna mención en ese documento a imidazotiadiazoles.

Los documentos de solicitud de patente de Estados Unidos US 2007/0049591 y US 2007/0093490 y de solicitud de patente internacional WO 2004/058769 desvelan diversos compuestos que pueden ser útiles como inhibidores de quinasa. Además, el documento de solicitud de patente internacional WO 2007/0136736 desvela diversos compuestos que pueden ser útiles como inhibidores de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en la que:

B representa -S-;

Z representa un enlace directo, -O-, -S-, -(CH2)n-N(Ra)- o -(CH2)n-NH-CO- en los que, en cada caso, el primer guión está unido al 5,5-biciclo requerido;

n representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, 0, 1 o 2;

M representa un enlace directo o alquileno C1-3;

R1 representa -CO2H o una amida del mismo, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A1), cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B1 y B2, respectivamente), arilo o heteroarilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B y B4, respectivamente);

X representa un enlace directo, -O-, -(CH2)m-N(Rd)-, -(Chym-NH-SCV, -(CH2)m-NH-CO-, -(CH2)m-CO-N(R )- o alquileno C1.3 en los que, en cada caso, el primer guión está unido al 5,5-biciclo requerido; m representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, 0,1 o 2;

R2 representa halo, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A ), cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre B6), arilo o heteroarilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B7 y B8, respectivamente); pero en la que:

(i) cuando X representa un enlace directo, entonces R2 no representa halo;

A1 y A3 representan independientemente halo, -ORe, -C(0)2Re, -N(Re)-C(0)-Re o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -ORe);

B1, B2, B3, B4, B6, B' y B8 representan independientemente halo, -ORe, -C(0)2Re, -C(0)Re, -CN, -S(0)2Re, - SÓ2N(Re)2, -N(Re)2 y/o alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -ORe y -C(0)2Re; o,

B1, B2 y B6 pueden representar alternativa e independientemente =0;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1.2 o flúor;

Ra, Rd y Re representan independientemente, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno y/o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y -ORn; Rh representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo,

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que cuando:

(b) Z, M y X representan enlaces directos, R1 y R3 representan -CH3, entonces R2 no representa metilo sustituido con -OH;

(d) Z y M representan enlaces directos, R3 representa -CH3, entonces:

(I) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, -X-R2 no representa -CH2-C(0)0CH3, -C(=C(H)-CH2CH3)-C(0)-0CH3 o -C(=C(H)-0CH3)-C(0)-0CH3;

(II) cuando R1 representa ferc-butilo, -X-R2 no representa -C(=C(H)-0CH3)-C(0)-0CH3;

(e) Z y M representan enlaces directos, R1 representa -CH3, R3 representa hidrógeno, entonces R2 no representa fenilo sin sustituir cuando X representa un enlace directo;

(h) Z, M y X representan enlaces directos, entonces:

(I) cuando R1 representa 4-clorofenilo o fenilo sin sustituir, entonces R2 no representa fenilo sin sustituir o 4-

clorofenilo;

(II) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, entonces R2 no representa 4-clorofenilo o fenilo sin sustituir;

(j) Z, M y X representan enlaces directos, R3 representa H, entonces:

(I) R2 no representa 4-fluoro-1 -naftilo cuando R1 representa pentilo, butilo o isopropilo;

(II) R2 no representa 3-cloro-4-fluoro-1-naftilo cuando R1 representa pentilo, metilo o etilo;

(III) R2 no representa 3-metil-4-fluoro-1 -naftilo cuando R1 representa pentilo, metilo, etilo o n-propilo;

(IV) R2 no representa 2-metil-4-fluoro-1 -naftilo cuando R1 representa trifluorometilo;

(k) X y M representan enlaces directos, R2 representa metilo, R3 representa etilo, entonces:

(I) cuando Z representa -NHC(O)-, entonces R1 no representa metilo sin sustituir;

(l) X, M y Z representan todos enlaces directos, R1 y R3 representan -CH3, entonces R2 no representa -CH3 o fenilo sin sustituir;

(m) X representa un enlace directo, Z representa -S-, M representa -CH2- (es decir metileno) y R1 representa fenilo sin sustituir, entonces:

(II) cuando R3 representa hidrógeno, entonces R2 no representa -CH3;

(o) X, Z y M representan todos enlaces directos, R3 representa hidrógeno, entonces R2 no representa 1- piperidinilo cuando R1 representa fenilo sin sustituir.

2. Un compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en la que:

B representa -S-;

Z representa un enlace directo, -O-, -S-, -(CH2)n-N(Ra)- o -(CH2)n-NH-CO- en los que, en cada caso, el primer guión está unido al 5,5-biciclo requerido;

n representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, 0, 1 o 2;

M representa un enlace directo o alquileno C1-3;

R1 representa -CO2H o una amida del mismo, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A1), cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B1 y B2, respectivamente), arilo o heteroarilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B y B4, respectivamente);

X representa un enlace directo, -O-, -(CH2)m-N(Rd)-, -(CH2)m-NH-SC>2-, -(CH2)m-NH-CO-, -(CH2)m-CO-N(R )- o alquileno C1-3 en los que, en cada caso, el primer guión está unido al 5,5-biciclo requerido; m representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, 0, 1 o 2;

R2 representa halo, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A ), cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre B6), arilo o heteroarilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre B7 y B8, respectivamente); pero en la que:

(i) cuando X representa un enlace directo, entonces R2 no representa halo;

A1, A3 representan independientemente halo, -ORe, -C(0)2Re, -N(Re)-C(0)-Re o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -ORe);

B1, B2, B3, B4, B6, B7 y B8 representan independientemente halo, -ORe, -C(0)2Re, -C(0)Re, -CN, -S(0)2Re, - S02N(Re)2, -N(Re)2 y/o alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -ORe y -C(0)2Re; o,

B1, B2 y B6 pueden representar alternativa e independientemente =0;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-2 o flúor;

Ra, Rd y Re representan independientemente, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno y/o alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y -ORh; Rh representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo,

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando:

(b) Z, M y X representan enlaces directos, R1 y R3 representan -CH3, entonces R2 no representa metilo sustituido con -OH;

(h) Z, M y X representan enlaces directos, entonces:

(I) cuando R1 representa 4-clorofenilo o fenilo sin sustituir, entonces R2 no representa fenilo sin sustituir o 4- clorofenilo;

(II) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, entonces R2 no representa 4-clorofenilo o fenilo sin sustituir; para su uso como compuesto farmacéutico.

3. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:

Ra y Rd representan independientemente H; m y n representan independientemente 0; y/o Rh representa H o alquilo C1.2.

4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

6-(2-Fenil-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-1 H-indol;

[4-(2-Fenil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]metanol;

5-(4-Fluorofenil)-2-fenil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;

2-Fenil-5-piridin-3-il-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol;

1 -{3-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona;

1 -{3-[2-(3,4-Diclorobencil-amino)-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; 4-[2-(4-Fluorobencilamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol; [6-Cloro-5-(4-metoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-fluoro-bencil)-amina; [6-Cloro-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-metoxi-etil)-amina;

1 -[3-(6-Cloro-2-isobutilamino-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-etanona; [6-Cloro-5-(3-dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-ciclopropilmetil-amina; Ciclopropilmetil-(5-morfolin-4-ilmetil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina;

Bencil-metil-amida del ácido 2-dimetilamino-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-carboxílico; {3-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-dimetilamina;

4-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol;

4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol;

{5-[3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]}-(4-metoxifenil)amina; 1-{3-[(2-Dimetilamino-7,7a-dihidro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-fenil}-etanona; 1-{3-[(2-lsobutilamino-7,7a-dihidro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-fenil}-etanona; 1-(3-{[2-(2-Metoxi-etilamino)-7,7a-dihidro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-etanona; {5-[(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-metil]-7,7a-dihidro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2-metoxi-etil)-amina; {5-[(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-metil]-7,7a-dihidro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il}-(tetrahidropiran-4-il)-amina; y {5-[(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-metil]-7,7a-dihidro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il}-isobutil-amina.

5. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

N-{4-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-im¡dazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida; N-{4-[2-(4-Fluoro-fenilam¡no)-¡m¡dazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida;

Fenilamida del ácido 2-(4-fluoro-bencilamino)-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-sulfónico; (4-Fluoro-benc¡l)-[5-(morfol¡na-4-sulfonil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiad¡azol-2-¡l]-amina;

Etilamida del ácido 2-(4-fluoro-bencilamino)-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiad¡azol-5-sulfónico;

Fenilamida del ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-sulfónico;

Fenil-amida del ácido 2-isobutilamino-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-sulfónico; Ciclopropilmetil-[5-(morfolina-4-sulfonil)-imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; y Etilamida del ácido 2-etilamino-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-sulfónico; o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. 6

6. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 4 (como dependiente de la reivindicación 2), o un solvato o una sal farmacéuticamente

aceptables del mismo, o un compuesto como se define en la reivindicación 5, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las condiciones, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, una enfermedad inflamatoria, inmunosupresión, hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, estenosis y reestenosis postquirúrgicas, una afección viral, una afección parasitaria y un trastorno neurodegenerativo.

8. Uso de un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las condiciones, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, una enfermedad inflamatoria, inmunosupresión, hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, estenosis y reestenosis postquirúrgicas, una afección viral, una afección parasitaria y un trastorno neurodegenerativo.

9. Un compuesto para el uso como se reivindica en la reivindicación 7, o el uso como se reivindica la reivindicación 8 en el que la enfermedad es cáncer.

10. Un producto de combinación que comprende:

(D

(A) un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las condiciones, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo; y

(B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa,

en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables;

(II) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las condiciones, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables; y/o

(III) un kit de partes que comprende los componentes:

(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las condiciones, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables; y

(b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa en mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables,

proporcionándose cada uno de los componentes (a) y (b) en una forma que es adecuada para la administración conjunta con el otro.

11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, proceso que comprende:

(i) para los compuestos de fórmula I en la que X representa un enlace directo y R2 representa alquilo Ci-s opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o para los compuestos de fórmula I en la que X representa un grupo conector alquileno C1.3 y R2 es como se define en la reivindicación 1, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II,

**(Ver fórmula)**

en la que L1 representa un grupo saliente adecuado, y Z, M, R1, B y R3 son como se definen en la reivindicación

1, con un compuesto de fórmula III,

L2-Xa-R2a III

o un compuesto de fórmula IV,

L^-R2 IV

respectivamente, en las que L2 representa -B(OH)2, -B(ORwx)2, -Sn(Rwx)3, en los que cada R"5* representa independientemente un grupo alquilo C1-6, o, en el caso de -B(ORwx)2, los grupos Rwx respectivos se pueden unir conjuntamente para formar un grupo cíclico 4 a 6 miembros, Xa representa un enlace directo, R2a representa alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos como se define en la reivindicación 1, Xb representa alquileno C1.3 (opcionalmente sustituido como en la definición de X en la reivindicación 1) y R2 es como se define en la reivindicación 1;

(ii) para los compuestos de fórmula I en la que X representa -O- o -N(Rd)-, la reacción de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula V,

HXC-R2 V

en la que Xc representa -O- o -N(Rd)-, y R2 es como se define en la reivindicación 1;

(¡ii) para los compuestos de fórmula I en la que Z representa -(CH2)n-N(Ra)- u -O-, M representa un enlace directo, y R1 representa alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que Z representa -(ChÍ2)n- N(Ra)- u -O-, M representa un enlace directo, y R1 representa H, con un compuesto de fórmula VI,

R1a-L1 VI

en la que L1 es como se ha definido anteriormente y R1a representa alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos como se define con respecto a los sustituyentes R1 correspondientes en la reivindicación 1;

(iv) para los compuestos de fórmula I en la que Z representa -O-, -S- o -(CH2)n-N(Ra)- en donde n representa 0, la reacción de un compuesto de fórmula Vil,

**(Ver fórmula)**

en la que B, X, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 y L1 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VIII,

H-Za-M-R1 VIII

en la que Za representa -O-, -S- o -N(Ra)-, y Ra, R1yM son como se definen en la reivindicación 1;

(v) para los compuestos de fórmula I en la que Z representa un enlace directo y M representa alquileno C1.3, la reacción de un compuesto de fórmula VIII como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula IX,

L1-Ma-R1 IX

en la que Ma representa alquileno C1-3, y R1 y L1 son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones de reacción tales como las que se han descrito anteriormente en el presente documento con respecto a la etapa del proceso (i);

(vii) para los compuestos de fórmula I en la que Z representa -NHC(O)-, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que Z representa -N(Ra)-, Ra representa H, M representa un enlace directo y R1 representa hidrógeno, con un compuesto de fórmula X,

L1-Q1-M-R1 X

en la que L1 es como se ha definido anteriormente, Q1 representa -C(O)-, y M y R1 son como se definen en la reivindicación 1;

(viii) para los compuestos de fórmula I en la que X representa -NH- y R2 representa alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, la aminación reductora de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que X representa -NH- y

R2 representa hidrógeno, con un compuesto de fórmula XI,

R -CHO XI

en la que R2b representa alquilo C1.7 opclonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A3, en el que A3 se define en la reivindicación 1;

(ix) para los compuestos de fórmula I en la que X representa -CH2-NH-, la aminación reductora de un compuesto de fórmula XII,

**(Ver fórmula)**

XII

en la que Z, M, R1, B y R3 son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula XIII,

R2-NH2 XIII

en la que R2 es como se define en la reivindicación 1;

(x) para los compuestos de fórmula I en la que X representa -CH2-N(Rd)- y R2 representa alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido (de modo que se forma una amina secundaria o terciaria), o, para los compuestos de fórmula I en la que -X-R2 representa -CH2-heterocicloalquilo, en el que el grupo heterocicloalquilo está unido al resto -CH2- pertinente a través de un átomo de nitrógeno del grupo heterocicloalquilo (de modo que se forma un resto amino terciario; por ejemplo -CH2-[4-morfolinilo]), la reacción de un compuesto de fórmula XIIIA,

**(Ver fórmula)**

XIIIA

en la que Z, M, R1, B y R3 son como se definen en la reivindicación 1, con formaldehído y un compuesto de fórmula XII IB,

Xd-R2d XI11B

en la que Xd representa -N(Rd)- y R2d representa hidrógeno o alquilo C1-8 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A3) (de modo que se forma una amina secundaria o terciaria), o con un compuesto de fórmula XIIIC,

heta XIIIC

en la que heta representa un grupo heterocicloalquilo que contiene un resto -N(H)- que es integral al grupo cíclico;

(xii) para los compuestos de fórmula I en la que X representa -(CH2)m-C(0)N(Rd)-, la reacción de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I pero en la que X representa -(CH2)m-C(0)OH con un compuesto de fórmula XIV,

H(Rd)N-R2 XIV

en la que Rd y R2 son como se definen en la reivindicación 1;

(xiii) para los compuestos de fórmula I en la que hay un grupo -CH2- presente, la reducción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que hay un grupo -C(OH)- presente;

(xv) para los compuestos de fórmula I en la que hay un grupo -NH2 presente, la reducción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que hay un grupo -N02 presente.

12. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 6, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 (como dependiente de la reivindicación 2), o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto como se define en la reivindicación 5, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

13. Un proceso para la preparación de un producto de combinación como se define en la reivindicación 10, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las condiciones, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo con 5 el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o de una enfermedad proliferativa, y al menos un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.


 

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