Derivados de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol.

Un compuesto de fórmula I,**Fórmula**

en la que:

R1 representa:

(i) arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A1; o

(ii) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A2;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A3 y A4, respectivamente;

cada A1, A2, A3 y A4 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento:

(i) Q1;

(ii) alquilo C1-12 o heterocicloalquilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O, ≥S, ≥N(R10a) y Q2; o

(iii) arilo o heteroarilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Q3;

cada Q1, Q2 y Q3 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento: halo, -CN, - NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(≥Y)-R10a, -C(≥Y)-OR10a, -C(≥Y)N(R10a)R11a, -OC(≥Y)-R10a, -OC(≥Y)-OR10a, - OC(≥Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(≥Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(≥Y)R11a, - N(R12a)C(≥Y)OR11a, -N(R12a)C(≥Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, - SC(≥Y)R10a, -SC(≥Y)OR10a, -SC(≥Y)N(R10a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2OR10a, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O, ≥S, ≥N(R20) y E1), arilo o heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre E2);

cada R10a, R11a y R12a representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O, ≥S, ≥N(R20) y E335 ), arilo o heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre E4); o

cualquier par relevante de R10a, R11a y R12a puede unirse entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más instauraciones, y estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O, ≥S, ≥N(R20) y E5;

cada E1, E2, E3, E4 y E5 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento:

(i) Q4;

(ii) alquilo C1-12 o heterocicloalquilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O y Q5; o

(iii) arilo o heteroarilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Q6;

cada Q4, Q5 y Q5 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento: halo, -CN, - NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(≥Y)-R20, -C(≥Y)-OR20, -C(≥Y)N(R20)R21, -OC(≥Y)-R20, -OC(≥Y)-OR20, - OC(≥Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(≥Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(≥Y)R21, -N(R22)C(≥Y)OR21, - N(R22)C(≥Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(≥Y)R10, -SC(≥Y)OR20, - SC(≥Y)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O y J1), arilo o heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J2);

cada Y representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, ≥O, ≥S o NR23:

cada R20, R21, R22 y R23 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J3 y ≥O), arilo o heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4); o

cualquier par relevante de R20, R21 y R22 puede unirse entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones y estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre J5 y ≥O;

cada J1, J2, J3, J4 y J5 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento:

(i) Q7;

(ii) alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O y Q8; o

(iii) arilo o heteroarilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Q9 ;

cada Q7, Q8 y Q9 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento: halo, -CN, - N(R50)R51, -OR50, -C(≥Ya)-R50, -C(≥Ya)-OR50, -C(≥Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(≥Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, - SR50, -S(O)R50, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

cada Ya representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, ≥O, ≥S o NR53;

cada R50, R51, R52 y R53 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -OR60 y - N(R61)R62; o

cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede unirse entre sí para formar, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones y estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥O y alquilo C1-3;

R60, R61, y R62 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

o su éster, amida, solvato o sal aceptables farmacéuticamente,

en donde un grupo arilo es, independientemente, en cada aparición, un grupo arilo C6-10; en donde un grupo hereroarilo es, independientemente, en cada aparición, un grupo heteroarilo monocíclico, bicíclico, tricíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que al menos uno de los anillos es aromático;

en donde un grupo heterocicloalquilo es, independientemente en cada aparición, un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico no aromático de 5 a 10 miembros, en el que al menos uno de los átomos en el sistema de anillo se selecciona entre N, O y S;

en donde un éster farmacéuticamente aceptable es un compuesto que contiene ácido carboxílico de fórmula I en el que se han derivatizado uno o más de dichos grupos ácido carboxílico para formar éster de alquilo C1-6, éster de arilo C5-10 y/o éster de aril C5-10-alquilo C1-6; y una amida farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula I que contiene un ácido carboxílico en donde uno o más de dichos grupos ácido carboxílico se han derivatizado para formar una amida de fórmula -C(O)N(Rz1)Rz2, en la que Rz1 y Rz2 representan independientemente alquilo C1-6, arilo C5-10 y/o aril C5-10-alquilo C1-6;

siempre que R2 represente H, entonces:

(i) cuando R1 representa 4-clorofenilo, entonces R3 no representa fenilo o 4-clorofenilo no sustituido;

(ii) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, entonces R3 no representa 4-clorofenilo o fenilo no sustituido;

Derivados de imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos innovadores útiles farmacéuticamente, compuestos que son útiles como inhibidores de la proteína y lípido quinasas (tales como los inhibidores de la familia de fosfoinositida 3'OH quinasa (PI3 quinasa) , particularmente el subtipo de clase I) . Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades como el cáncer. La invención se refiere también al empleo de compuestos de este tipo como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a rutas sintéticas para su preparación.

Antecedentes de la invención El mal funcionamiento de las proteínas quinasas (PK) es el marcador característico de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican las PK. Las actividades potenciadas de las PK se implican también en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación celular en la musculatura vascular lisa asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, estenosis y restenosis postquirúrgicas. Las PK se implican también en las afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK pueden desempeñar también un papel principal en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general sobre el mal funcionamiento o la desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current 25 Opinion in Chemical Biology, 1999, 3, 459-465.

Las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) son una familia de lípido y serina/treonina quinasas que catalizan la fosforilación del lípido de membrana fosfatidilinositol (PI) en 3'-OH del anillo de inositol para producir fosfoinositol-3fosfato (PIP) , fosfoinositol-3, 4-difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP3) , que actúan como sitios de reclutamiento para diversas proteínas de señalización intracelular que, a su vez, forman complejos de señalización para transmitir señales extracelulares a la cara citoplasmática de la membrana plasmática.

Estos subtipos de 3'-fosfoinositida funcionan como segundos mensajeros en las vías de transducción de señales intracelulares (véanse, por ejemplo, Trends Biochem. Sci 22 87, 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck et al; Chem.

Rev. 101 (8) , 2365-80 (2001) de Leslie et al (2001) ; Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001) de Katso et al; y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) , 761-79 (2002) de Toker et al) .

Las múltiples isoformas de PI3K clasificadas según sus subunidades catalíticas, su regulación según las correspondientes subunidades reguladoras, los patrones de expresión y las funciones específicas de señalización (p110α, β, δ, γ) realizan esta reacción enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1) , 239-54 (1999) de Vanhaesebroeck y Katso et al, 2001, anteriormente) .

Las isoformas estrechamente relacionadas p110α y β se expresan de forma ubicua, mientras que δ y γ se expresan de forma más específica en el sistema celular hematopoyético, células del músculo liso, miocitos y células 45 endoteliales (véase, por ejemplo, Trends Biochem. Sci 22 87, 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck et al) . Su expresión se podría regular también de manera inducible en función del tipo celular, de tejido y los estímulos así como el contexto de la enfermedad. La inducibilidad de la expresión de la proteína incluye la síntesis de la proteína así como la estabilización de la proteína que se regula en parte por la asociación con subunidades reguladoras.

Hasta la fecha, se han identificado ocho PI3K de mamífero, incluyendo cuatro PI3K de clase I. La clase Ia incluye PI3Kα, PI3Kβ y PI3Kδ. Todas las enzimas de clase Ia son complejos heterodiméricos que comprenden una subunidad catalítica (p110α, p110β o p110δ) asociada con un dominio SH2 que contiene la subunidad adaptadora p85. Las PI3K de clase Ia se activan a través de la señalización de la tirosina quinasa y se involucran en la supervivencia y proliferación celular. PI3Kα y PI3Kβ se han implicado también en la tumorigénesis en varios 55 cánceres humanos. De este modo, los inhibidores farmacológicos de PI3Kα y PI3Kβ son útiles para tratar diversos tipos de cáncer.

La PI3Kγ, el único miembro de las PI3K de clase Ib, consiste en una subunidad catalítica p110γ, que se asocia con una subunidad reguladora p110. La PI3Kγ se regula por receptores acoplados a proteínas G (GPCR) mediante la asociación con subunidades βγ de las proteínas G heterotriméricas. La PI3Kγ se expresa principalmente en las células hematopoyéticas y cardiomiocitos y se implica en la inflamación y la función de mastocitos. De este modo, los inhibidores farmacológicos de la PI3Kγ son útiles para tratar varias enfermedades inflamatorias, alergias y enfermedades cardiovasculares.

Estas observaciones muestran que la desregulación de la fosfoinositol-3-quinasa y los componentes corriente arriba y corriente abajo de esta vía de señalización es una de las desregulaciones más comunes asociadas con cánceres

humanos y enfermedades proliferativas (véanse, por ejemplo, Parsons et al, Nature 436:792 (2005) ; Hennessey et al, Nature Rev. Drug Discover y 4: 988-1004 (2005) .

La Solicitud de la Patente Internacional WO 2007/064797 desvela diversos compuestos que pueden ser útiles en el 5 tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, en este documento no se hace mención alguna de imidazotiadiazoles.

Las Solicitudes de la Patente de Estados Unidos 2007/0049591 y US 2007/0093490 y la Solicitud de la Patente Internacional WO 2004/058769 desvelan diversos compuestos que pueden ser útiles como inhibidores de la quinasa. Además, la Solicitud de Patente Internacional WO 2007/0136736 desvela diversos compuestos que pueden ser útiles como inhibidores de Lck. Sin embargo, Todos estos documentos hacen mención únicamente a compuestos cuya estructura de anillo principal es un sistema de 6, 5 anillos.

La Solicitud de la Patente Internacional WO 2004/111060 desvela diversos imidazotiadiazoles que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Sin embargo, este documento se refiere principalmente a imidazo[2, 1-b]-1, 3, 4-tiadiazoles sustituidos por arilo-6, sustituido en la posición 2 con un grupo enlazador de azufre (o su derivado oxidado) . Además, la Solicitud de Patente Internacional WO 03/0518990 desvela también diversos imidazotiadiazoles, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Sin embargo, este documento se refiere principalmente a imidazo[2, 1-b]-1, 3, 4-tiadiazoles sustituidos por arilo-6, sustituido en la posición 2 con un grupo sulfonamida.

El artículo en la revista European Journal of Medicinal Chemistr y (2003) , 38 (7-8) , 781-786 de Terzioglu et al desvela diversos compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, este documento sólo desvela compuestos que contienen un resto de carbohidrazida.

El artículo italiano en la revista Arzneimittel-Forschung (2000) , 50 (6) , 550-553 de Andreani et al desvela diversos compuestos que incluyen imidazotiadiazoles específicos. Sin embargo, en este artículo de revista no se hace mención alguna de que los compuestos desvelados en el mismo puedan ser útiles como inhibidores de la proteína quinasa.

La Solicitud de la Patente Internacional WO 97/11075 desvela diversos compuestos de imidazotiadiazoles como herbicidas. Sin embargo, no existe divulgación alguna de que compuestos de este tipo puedan ser útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo, en el tratamiento contra el cáncer.

La Solicitud de la Patente Europea EP 662 477 y el artículo de la revista Journal of the Indian Chemical Society

(1979) , 56 (7) , 716-17 de Joshy et al, desvelan que diversos compuestos heterobicíclicos, incluidos compuestos de imidazoltiadiazol específicos, pueden ser activos como fungicidas. Sin embargo, en estos documentos no existe divulgación alguna de que los compuestos desvelados en los mismos sean útiles como inhibidores de la proteína quinasa.

El artículo de la revista italiana Farmaco, Edizione Scientifica (1985) , 40 (3) , 190-9 de Abignente et al y la Solicitud de la Patente Europea EP 41215 desvelan diversos imidazoltiadiazoles, que se han podido testar por sus propiedades medicinales para fines de investigación.

Se han desvelado también diversos imidazoltiadiazoles en Journal of the Indian Chemical Society (1982)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I,

en la que:

R1

representa: 10

(i) arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A1; o

(ii) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A2;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R3

representa arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A3 y A4, respectivamente; cada A1, A2, A3 y A4 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento:

(i) Q1;

(ii) alquilo C1-12 o heterocicloalquilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, =S, =N (R10a) y Q2; o (iii) arilo o heteroarilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Q3;

cada Q1, Q2 y Q3 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento: halo, -CN, -NO2, -N (R10a) R11a , -OR10a , -C (=Y) -R10a , -C (=Y) -OR10a , -C (=Y) N (R10a) R11a , -OC (=Y) -R10a , -OC (=Y) -OR10a , OC (=Y) N (R10a) R11a , -OS (O) 2OR10a , -OP (=Y) (OR10a) (OR11a) , -OP (OR10a) (OR11a) , -N (R12a) C (=Y) R11a , N (R12a) C (=Y) OR11a , -N (R12a) C (=Y) N (R10a) R11a , -NR12aS (O) 2R10a , -NR12aS (O) 2N (R10a) R11a , -S (O) 2N (R10a) R11a , SC (=Y) R10a , -SC (=Y) OR10a , -SC (=Y) N (R10a) R11a , -S (O) 2R10a , -SR10a , -S (O) R10a , -S (O) 2OR10a , alquilo C1-12,

heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, =S, =N (R20) y E1) , arilo o heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre E2) ; cada R10a, R11a y R12a representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, =S, =N (R20) y E3) , arilo o heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre E4) ; o cualquier par relevante de R10a, R11a y R12a puede unirse entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más instauraciones, y estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, =S, =N (R20) y

E5

; cada E1, E2, E3, E4 y E5 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento:

(i) Q4;

(ii) alquilo C1-12 o heterocicloalquilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más 45 sustituyentes seleccionados entre =O y Q5; o (iii) arilo o heteroarilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Q6;

cada Q4, Q5 y Q5 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento: halo, -CN,

NO2, -N (R20) R21 , -OR20 , -C (=Y) -R20 , -C (=Y) -OR20 , -C (=Y) N (R20) R21 , -OC (=Y) -R20 , -OC (=Y) -OR20 , OC (=Y) N (R20) R21 , -OS (O) 2OR20 , -OP (=Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C (=Y) R21 , -N (R22) C (=Y) OR21 , N (R22) C (=Y) N (R20) R21 , -NR22S (O) 2R20 , -NR22S (O) 2N (R20) R21 , -S (O) 2N (R20) R21 , -SC (=Y) R10 , -SC (=Y) OR20 , SC (=Y) N (R20) R21 , -S (O) 2R20 , -SR20 , -S (O) R20 , -S (O) 2OR20, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J1) , arilo o 55 heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J2) ; cada Y representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, =O, =S o NR23: cada R20, R21, R22 y R23 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o J3

más sustituyentes seleccionados entre y =O) , arilo o heteroarilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4) ; o

cualquier par relevante de R20, R21 y R22 puede unirse entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones y estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre J5 y =O; cada J1, J2, J3, J4 y J5 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento:

(i) Q7;

(ii) alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q8; o

(iii) arilo o heteroarilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Q9;

cada Q7, Q8 y Q9 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento: halo, -CN, N (R50) R51 , -OR50 , -C (=Ya) -R50 , -C (=Ya) -OR50 , -C (=Ya) N (R50) R51 , -N (R52) C (=Ya) R51 , -NR52S (O) 2R50 , -S (O) 2R50 , - SR50, -S (O) R50, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; cada Ya representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, =O, =S o NR53; cada R50, R51, R52 y R53 representa independientemente, cada vez que se utiliza en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -OR60 y – N (R61) R62; o cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede unirse entre sí para formar, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones y estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y alquilo C1-3; R60, R61, y R62 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

o su éster, amida, solvato o sal aceptables farmacéuticamente, en donde un grupo arilo es, independientemente, en cada aparición, un grupo arilo C6-10; en donde un grupo hereroarilo es, independientemente, en cada aparición, un grupo heteroarilo monocíclico, bicíclico, tricíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que al menos uno de los anillos es aromático; en donde un grupo heterocicloalquilo es, independientemente en cada aparición, un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico no aromático de 5 a 10 miembros, en el que al menos uno de los átomos en el sistema de anillo se selecciona entre N, O y S; en donde un éster farmacéuticamente aceptable es un compuesto que contiene ácido carboxílico de fórmula I en el que se han derivatizado uno o más de dichos grupos ácido carboxílico para formar éster de alquilo C1-6, éster de arilo C5-10 y/o éster de aril C5-10-alquilo C1-6; y una amida farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula I que contiene un ácido carboxílico en donde uno o más de dichos grupos ácido carboxílico se han Rz1 Rz2

derivatizado para formar una amida de fórmula -C (O) N (Rz1) Rz2 , en la que y representan independientemente alquilo C1-6, arilo C5-10 y/o aril C5-10-alquilo C1-6; siempre que R2 represente H, entonces:

(i) cuando R1 representa 4-clorofenilo, entonces R3 no representa fenilo o 4-clorofenilo no sustituido;

(ii) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, entonces R3 no representa 4-clorofenilo o fenilo no sustituido;

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A1; y/o R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre A2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que los grupos aromáticos definidos por R1 y/o R3 están sustituidos.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y/o R3 están sustituidos con uno o dos sustituyentes ubicados en las posiciones para y/o meta.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A1, A2, A3 y A4 representan independientemente Q1 o de forma alternativa pueden representar alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Q2; cada Q1, Q2 y Q3 representa independientemente alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) , un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre E1) , -SR10a , -S (O) R10a , -NR12aS (O) 2R10a , -C (=Y) -N (R10a) R11a , -S (O) 2N (R10a) R11a , -N (R12a) C (=Y) R11a, halo, -CN, -OR10a , N (R10a) R11a, -C (=Y) OR10a o -S (O) 2R10a; cada R10a, R11a y R12a representa independientemente hidrógeno o alquilo C13 o heterocicloalquilo, estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre E3; o R10a puede representar arilo o heteroarilo; o R10a y R11a pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 o 6 miembros que contiene adicionalmente un heteroátomo adicional (anillo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes E5) ; R12a representa alquilo C1-3 o hidrógeno; cada E1, E2, E3, E4 y E5 representa independientemente alquilo C1-6, heterocicloalquilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q5) o Q4; cada Q4, Q5 y Q6 representa independientemente halo, C (=Y) OR20 , -N (R20) R21, -C (=Y) N (R20) R21 o -N (R22) C (=Y) OR21; cada Y representa independientemente =O; R20 y R21

representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o R20 y R21 cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se unen entre sí para formar un anillo de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional; y/o R22 representa hidrógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:

2. (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5- (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -6-metil-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 5-[2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -6-metil-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-piridin-2-carbonitrilo; 5-[2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -6-metil-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -6-metil-5-piridin-3-il-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5- (6-metoxi-piridin-3-il) -6-metil-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 2, 5-Bis- (3, 4-dimetoxi-fenil) -6-metil-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 5-[2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -6-metil-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamina;

5-[2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -6-metil-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-piridin-2-ol; 2- (4- (5- (6-Amino-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -6-metilimidazo-[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -2metoxifenoxi) etilcarbamato de terc-butilo; 2- (4- (5- (6-Amino-5- (trifluorometil) piridin-3-il) -6-metilimidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -2-metoxifenoxi) -N, Ndimetilacetamida; 5- (2- (4- (2-Morfolinoetoxi) -3-metilfenil) -6-metilimidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il) -3- (trifluorometil) piridin-2-amina; 5-{2-[3-Metoxi-4- (piperidin-4-iloxi) -fenil]-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 2-[3-Metoxi-4- (piperidin-4-iloxi) -fenil]-5- (6-metoxi-piridin-3-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5- (2-Amino-pirimidin-5-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-2-metoxi-fenoxi}piperidin-1-carboxílico;

5-{2-[3-Metoxi-4- (piperidin-4-iloxi) -fenil]-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamina; 2, 5-Bis- (3, 4-dimetoxi-fenil) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 5-[2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-piridin-2-carbonitrilo; Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-piperazin1-carboxílico; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5- (2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -pirimidin-5-il]-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5- (6-piperazin-1-il-5-trifluorometil-piridin-3-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -5-trifluorometil-piridin-3-il]-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5- (2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol;

2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5- (2-metanosulfinil-pirimidin-5-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; 2- (3, 4-Dimetoxifenil) -5- (5-metoxipiridin-3-il) imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol; N-{3-[5- (6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-fenil}-metanosulfonamida; N-{3-[5- (6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-bencil}metanosulfonamida; 5-[2- (1'- (terc-butoxicarbonil) -2-oxo-1, 2-dihidroespiro[indol-3, 4'-piperidina]-5-il) -imidazo[2, 1 b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-3trifluorometil-piridin-2-ilamina; 5-[2- (2-oxo-1, 2-dihidroespiro[indol-3, 4'-piperidina]-5-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-3trifluorometilpiridin-2ilamina; 5-{2-[4- (Morfolin-4-sulfonil) -fenil]-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 5-{2-[3- (Morfolin-4-sulfonil) -fenil]-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina;

2, 4-Difluoro-N-[2-metoxi-5- (5-piridazin-4-il-imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -piridin-3-il]-bencenosulfonamida; 5-[5- (4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 5-[5- (6-Fluoro-piridin-3-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; y Éster metílico del ácido 4-[2- (6-amino-5-trifluorometil-piridin-3-il) -imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]-2metoxibenzoico.

7. Un compuesto de fórmula I, o su éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un producto farmacéutico.

8. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, o su éster, amida, solvato o sal

farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto, o su éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 pero sin las condiciones, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, seleccionándose la enfermedad entre el grupo que consiste en cáncer, trastorno inmune, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastorno de la función metabólica/endocrina y trastorno neurológico, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, inmunosupresión, trastorno relacionado comúnmente con el trasplante de órganos, enfermedad relacionada con el SIDA, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, trastorno óseo, aterosclerosis, proliferación celular en la musculatura 65 vascular lisa asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, estenosis y restenosis postquirúrgicas, ictus, diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad relacionada

con las hormonas, trastorno de inmunodeficiencia, trastorno óseo destructivo, enfermedad infecciosa, afecciones asociadas a la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica, enfermedad hepática, afección inmunitaria patológica que implica la activación de linfocitos T, trastornos del SNC y otras enfermedades asociadas.

10. Uso de un compuesto de fórmula I, o de su éster, su amida, su solvato o su sal farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 pero sin las condiciones, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, seleccionándose la enfermedad entre el grupo que consiste en cáncer, trastorno inmune, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastorno de la función 10 metabólica/endocrina, trastorno neurológico, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, inmunosupresión, trastorno relacionado comúnmente con el trasplante de órganos, enfermedad relacionada con el SIDA, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, trastorno óseo, aterosclerosis, proliferación celular en la musculatura vascular lisa asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, estenosis y restenosis postquirúrgicas, ictus,

diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad relacionada con las hormonas, trastorno de inmunodeficiencia, trastorno óseo destructivo, enfermedad infecciosa, afecciones asociadas a la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica, enfermedad hepática, afección inmunitaria patológica que implica la activación de linfocitos T, trastornos del SNC y otras enfermedades asociadas.

11. Un producto de combinación, que comprende:

(A) un compuesto de fórmula I, o su éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 pero sin las condiciones; y

(B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o enfermedad proliferativa,

en el que cada uno de los componentes (A) y (B) está formulado en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde dicho proceso 30 comprende:

(i) la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II,

en la que L1 representa un grupo saliente adecuado y R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación, con un compuesto de fórmula III,

L2-R3 III 40 en la que L2 representa un grupo adecuado y R3 es como se ha definido en la reivindicación 1;

(ii) la reacción del compuesto de fórmula IV,

en la que L3 representa un grupo saliente adecuado y R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V,

R1-L4 V 50 en la que L4 representa un grupo saliente adecuado;

(iii) para compuestos de fórmula I en los que están presentes un sustituyente Q1 a Q6, en donde tales grupos representan -OR10a o -OR20, según corresponda, en donde R10a y R20 no representan hidrógeno, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que están presentes Q1 a Q6, que representan -OR10a y -OR20

(según corresponda) , en donde R10a y R20 representan hidrógeno, con un compuesto de fórmula VI,

Rx-L5 VI

en la que L5 representa un grupo saliente adecuado y Rx representa R10a o R20 (según corresponda) , siempre que no represente hidrógeno.

13. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica según la reivindicación 8, proceso que comprende asociar un compuesto de fórmula I, o su éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

14. Un proceso para la preparación de un producto de combinación según la reivindicación 11, proceso que comprende asociar un compuesto de fórmula I, o su éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 pero sin las condiciones, con un agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o enfermedad proliferativa, y al menos un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.