Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y

estereoisómeros del mismo en donde:

R1 representa

**Fórmula** o**Fórmula**

R2 representa H, alquilo de C1-8, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilarilo de C1-4, alquilheteroarilo

de C1-4, alquilcarbociclilo de C1-4 o alquilheterociclilo de C1-4;

en el que cualquiera de los grupos arilo o heteroarilo anteriormente mencionados puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-6, tioalquilo de C1-6, -SO-alquilo de C1-4, -SO2-alquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -O-cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, -SO2-cicloalquilo de C3-8, -SO-cicloalquilo de C3-6, alqueniloxi de C3-6, alquiniloxi de C3-6, -C(O)-alquilo de C1-6, -C(O)O-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alcoxi de C1-6, nitro, halógeno, haloalquilo de C1-6, halo-alcoxi de C1-6, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo de C1-4, -N(alquilo de C1- 4)(alquilo de C1-4), -N(alquilo de C1-4)(alquilo de C1-4)-N(alquilo de C1-4)(alquilo de C1-4), alquilo de C1-4-N- (alquilo de C1-4)(alquilo de C1-4), alcoxi de C1-4-N(alquilo de C1-4)(alquilo de C1-4), -N(cicloalquilo de C3- 8)(cicloalquilo de C3-8), -N(alquilo de C1-6-alcoxi de C1-6)(alquilo de C1-6-alcoxi de C1-6), -C(O)N(alquilo de C1- 4)(alquilo de C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo de C1-4) y C(O)NH(cicloalquilo de C3-10); y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1-4, oxo, halógeno, -C(O)-alquilo de C1-6, y alcoxi de C1-4;

o R2 representa fenilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico, fenilo sustituido por fenoxi, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por heterociclilo en donde dicho heterociclilo está sustituido por fenilo, fenilo sustituido por -O-alquilo de C1-4-heterociclilo, fenilo sustituido por benciloxi, fenilo sustituido por carbociclilo, fenilo sustituido por carbociclilo en donde dicho carbociclilo está sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por -O-carbociclilo, heterociclilo sustituido por fenilo, carbociclilo sustituido por fenilo, fenilo fusionado a carbociclilo, fenilo fusionado a heterociclilo, alquilo de C1-4-(fenilo sustituido por fenilo), alquilo de C1-4-(fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico), alquilo de C1-4- (fenilo sustituido por un grupo heterociclilo monocíclico), alquilo de C1-4-(fenilo sustituido por un grupo -Ocarbociclilo), alquilo de C1-4-(fenilo sustituido por benciloxi), alquilo de C1-4-(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a carbociclilo opcionalmente sustituido o alquilo de C1-4-(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a heterociclilo opcionalmente sustituido);

en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1-4, halógeno y alcoxi de C1-4;

y en el que cualquiera de los de los grupos carbociclilo o heterociclilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno, hidroxilo y alcoxi de C1-4;

R3 representa H, alquilo de C1-4 o arilo;

en el que el arilo anteriormente mencionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-6, tioalquilo de C1-6, -SO alquilo de C1-4, -SO2-alquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -O-cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, -SO2-cicloalquilo

Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de pirrolidina novedosos como inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5). QC cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales a ácido plroglutámlco (5-oxo-prolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclación intramolecular de residuos de glutamato N-termlnales a ácido piroglutámico con la liberación de agua.

Antecedentes de la invención

La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina N-termlnales a ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Una QC se aisló primero por Messer del látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en hipófisis animal (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Flscher, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para la QC de mamífero, la conversión de Gln a pGlu por QC se pudo mostrar para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532- 8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Además, experimentos Iniciales de localización de QC revelaron una colicalización con sus putativos productos de catálisis en hipófisis bovina, mejorando además la función sugerida en la síntesis de hormonas peptidicas (Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). En contraste, la función fisiológica de la QC vegetal está menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta contra microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. et al.2001 Cell Mot Life Sci 58, 556-570). Se identificaron putativas QC de otras plantas por comparaciones de secuencias recientemente (Dahl, S. W. et al.2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). La función fisiológica de estas enzimas, sin embargo, es todavía ambigua.

Las QC conocidas de plantas y animales muestran una especificidad estricta para L-glutamlna en la posición N- terminal de los sustratos y se encontró que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Mlchaells-Menten (Pohl, T. et al. 1991 Proc Nati Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. etal. 1988 Anal Blochem 175, 131- 138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Una comparación de las estructuras primarias de la QC de C. papaya y la de la muy conservada QC de mamíferos, sin embargo, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que las QC vegetales parecen pertenecer a la una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), se encontró que las QC de mamíferos tenían una pronunciada homología de secuencia con las aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), lo que lleva a la conclusión de que las QC de plantas y animales tienen orígenes evolutivos diferentes.

Recientemente, se ha mostrado que la QC humana recombinante así como la actividad QC de extractos de cerebro catalizan la ciclación tanto de glutaminil N-terminal así como de glutamato. Lo más notable es el descubrimiento de que la conversión de Glui catalizada por la ciclasa se favorece a aproximadamente pH 6,0 mientras que la conversión de Glm a derivados de pGlu se produce con un pH óptimo de aproximadamente 8,0. Puesto que la formación de péptidos relacionados con pGlu-Ap se puede suprimir mediante inhibición de la QC humana recombinante y actividad QC de extractos de hipófisis de cerdo, la enzima QC es una diana en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se describen inhibidores de QC en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, W02008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987 y WO 2010/026212.

El documento EP 02 011 349.4 divulga polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insecto, así como polipéptidos codificados por los mismos y su uso en métodos de cribado para agentes que reducen la actividad glutaminil ciclasa. Tales agentes son útiles como pesticidas.

Definiciones

Los términos "k¡" o "Ki" y "KD" son constantes de unión, que describen la unión de un inhibidor a y la posterior liberación de una enzima. Otra medida es el valor de "CI50", que refleja la concentración de inhibidor que a una concentración de sustrato determinada produce una actividad enzimática del 50%.

El término "inhibidor de DP IV" o "inhibidor de dipeptidil peptidasa IV" generalmente lo conoce un experto en la materia y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas similares a DP IV.

La "actividad DP IV" se define como la actividad catalítica de la dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas similares a DP IV. Estas enzimas son serinas proteasas que cortan tras prolina (a un menor grado tras alanina, tras serina o tras glicina) encontradas en varios tejidos del cuerpo de un mamífero incluyendo riñón, hígado, e intestino, donde eliminan dipéptidos del extremo N de péptidos biológicamente activos con una alta especificidad cuando prolina o alanina forman los residuos que están adyacentes al aminoácido N-terminal en su secuencia.

El término "inhibidor de PEP" o "inhibidor de prolil endopeptidasa" generalmente lo conoce el experto en la materia y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de propil endopeptidasa (PEP, prolil oligopeptidasa, POP).

La "actividad PEP" se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces tras prolina en péptidos o proteínas donde la prolina está en una posición de aminoácido 3 o mayor contada desde el extremo N de un sustrato péptido o proteína.

El término "QC" como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas similares a QC. QC y enzimas similares a QC tienen actividad enzimática idéntica o similar, definida además como actividad QC. A este respecto, las enzimas similares a QC se pueden diferenciar fundamentalmente en su estructura molecular de QC. Los ejemplos de enzimas similares a QC son las proteínas similares a glutaminil-péptido ciclotransferasa (QPCTL) de ser humano (GenBank NM_017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (Gen Bank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254).

El término "actividad QC" como se usa en el presente documento se define como ciclación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales a ácido piroglutámico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L-p-homoglutamina N- terminal a un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberación de amoniaco. Véanse para ello los esquemas 1 y 2.

Esquema 1: Ciclación de glutamina por QC

péptido

Esquema 2: Ciclación de L-homoglutamina por QC

péptido

El término "EC" como se usa en el presente documento comprende la actividad de QC y enzimas similares a QC como glutamato ciclasa (EC), definida además como actividad EC.

El término "actividad "EC" como se usa en el presente documento se define como la ciclación intramolecular de residuos de glutamato N-terminales a ácido piroglutámico (pGlu*) por QC. Véase para ello el esquema 3.

Esquema 3: Ciclación N-terminal de glutamil-péptidos no cargados por QC (EC)

péptído nántido

péptido

I

HN

El término "inhibidor de QC", "inhibidor de glutaminil ciclasa" generalmente lo conoce el experto en la materia y significa inhibidores de enzima que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad glutamil ciclasa (EC).

Potencia de la inhibición de QC

A luz de la correlación con la inhibición de QC, en formas de realización preferidas, el método y el uso médico objeto utilizan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 pM o menos, más preferiblemente de 1 pM o menos, incluso más preferiblemente de 0,1 pM o menos o 0,01 pM o menos, o lo más preferiblemente 0,001 pM o menos. En efecto, se contemplan inhibidores con valores de K¡ en el intervalo micromolar inferior, preferiblemente nanomolar e incluso más preferiblemente picomolar. Por tanto, mientras los agentes activos se describen en el presente documento, por conveniencia, como "inhibidores... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

o

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo en donde:

R2 representa H, alquilo de Ci_8, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, alquiladlo de Ci-4, alquilheteroarilo de C1 -4, alquilcarbociclilo de Ci_4 o alquilheterociclilo de Ci_4;

en el que cualquiera de los grupos arilo o heteroarilo anteriormente mencionados puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-6, tioalquilo de C1-6, -SO-alquilo de Ci-4, -S02-alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-6, -O-cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, -S02-cicloalquilo de C3-8, -SO-cicloalquilo de C3-6, alqueniloxi de C3-6, alquiniloxi de C3-6, -C(0)-alquilo de Ci-6, -C(0)0-alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci_6, nitro, halógeno, halo- alquilo de Ci-6, halo-alcoxi de Ci-6, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NH-alquilo de Ci^, -N(alquilo de Ci_ 4)(alquilo de Ci_4), -N(alquilo de Ci-4)(alquilo de Ci_4)-N(alquilo de Ci-4)(alquilo de Ci-4), alquilo de Ci_4-N- (alquilo de Ci_4)(alquilo de Ci-4), alcoxi de Ci-4-N(alquilo de Ci-4)(alquilo de Ci_4), -N(cicloalquilo de C3- 8)(cicloalquilo de C3-8), -N(alquilo de Ci-6-alcoxi de Ci-6)(alquilo de Ci-6-alcoxi de C1-6), -C(0)N(alquilo de Ci_ 4)(alquilo de Ci_4), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo de Ci_4) y C(0)NH(cicloalquilo de C3-10);

y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de Ci-4, oxo, halógeno, -C(0)-alquilo de C1-6, y alcoxi de Ci_4;

o R2 representa fenilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico, fenilo sustituido por fenoxi, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por heterociclilo en donde dicho heterociclilo está sustituido por fenilo, fenilo sustituido por -O-alquilo de Ci-4-heterociclilo, fenilo sustituido por benciloxi, fenilo sustituido por carbociclilo, fenilo sustituido por carbociclilo en donde dicho carbociclilo está sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por -O-carbociclilo, heterociclilo sustituido por fenilo, carbociclilo sustituido por fenilo, fenilo fusionado a carbociclilo, fenilo fusionado a heterociclilo, alquilo de Ci-4-(fenilo sustituido por fenilo), alquilo de Ci.4-(fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico), alquilo de Ci-4- (fenilo sustituido por un grupo heterociclilo monocíclico), alquilo de Ci-4-(fenilo sustituido por un grupo -O- carbociclilo), alquilo de Ci-4-(fenilo sustituido por benciloxi), alquilo de Ci_4-(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a carbociclilo opcionalmente sustituido o alquilo de Ci-4-(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a heterociclilo opcionalmente sustituido);

en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo de Ci_4, halógeno y alcoxi de Ci_4; y en el que cualquiera de los de los grupos carbociclilo o heterociclilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno, hidroxilo y alcoxi de Ci_4;

R3 representa H, alquilo de Ci-4 o arilo;

en el que el arilo anteriormente mencionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-6, tioalquilo de C1-6, -SO- alquilo de Ci_4, -S02-alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-6, -O-cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, -S02-cicloalquilo

R representa

o

de C3-8, -SO-cicloalquilo de C3-6, alqueniloxi de C3-6, alquiniloxi de C3-6, -C(0)-alqu¡lo de C1-6, -C(0)0-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NH-alquilo de C1-4, - N(alquilo de Ci-4)(alquilo de C1.4), -C(0)N(alquilo de Ci.4)(alquilo de C1.4), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo de C1.4) y -C(0)NH(cicloalquilo de C3.10);

o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de C^;

o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo que está fusionado a fenilo, en donde el carbociclilo y/o fenilo anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1.4, halógeno y alcoxi de Ci_4;

o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo que está fusionado a heteroarilo monocíclico, en donde el carbociclilo y/o heteroarilo anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1.4, halógeno y alcoxi de Ci_4;

X representa C=0, O, S, CR7R8, -0-CH2- o -CH2-CH2-;

Y representa CHR9, C=0 o C=S;

Z representa -N-R4, O o CHR10, de modo que cuando X representa O o S, Z debe representar CHR10;

o X y Z representan dos átomos de carbono adyacentes de un anillo fenilo que está fusionado en esa posición y que opcionalmente está sustituido por uno o más halógenos o grupos alquilo de C1.2;

R4 representa H, alquilo de C-|.8, -C(0)-alquilo de C-|.6 o -NH2;

R7y R8 representan independientemente H o alquilo de C1.4;

R9y R10 representan independientemente H o metilo;

siempre que la fracción -Y-Z-X- represente una fracción diferente de -C(=0)-N(-R4)-C(=0)- o -C(=S)-N(-R4)- C(=0)-.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido por fenilo, fenilo fusionado a heterociclilo o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo que está fusionado a fenilo;

los anteriormente mencionados arilo, heteroarilo, fenilo, heterociclilo y carbociclilo están opcionalmente sustituidos.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde R2 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-e, hidroxilo, halo-alquilo de Ci_6, halo-alcoxi de Ci.6, halógeno, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-e, alcoxi de Ci-e-alcoxi de C-ue, -N(alquilo de Ci^)(alquilo de C1.4)- N(alquilo de Ci_4)(alquilo de C1.4), -N(alquilo de Ci_4)(alquilo de C1.4), -N(cicloalquilo de C3-8)(cicloalquilo de C3. s), alquilo de Ci.4-N(alquilo de Ci.4)(alquilo de Ci_4), alcoxi de Ci-4-N(alquilo de Ci.4)(alquilo de C1.4), -N(alquilo de Ci.6-alcoxi de Ci_6)(alquilo de Cve-alcoxi de Ci_6).

4. Un compuesto según la reivindicación 3 en donde R2 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcoxi de Ci_6.

5. Un compuesto según la reivindicación 4 en donde R2 representa fenilo opcionalmente sustituido por un grupo propoxi.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R3 representa H.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R4 representa H.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X representa CR7R8, Y representa

C=0 y Z representa -N-R4 u O.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X representa C=0, Y representa CHR9 y Z representa -N-R4.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X representa CR7R8, Y representa representa CHR9 o C=0 y Z representa CHR10.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X representa S, Y representa C=0 o C=S y Z representa CHR10

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X y Z representan dos átomos de carbono adyacentes de un anillo fenllo que está fusionado en esa posición y está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o grupos alquilo de Ci_2, tal como 2,5-diclorofenllo o 3,4-dlclorofenilo, e Y representa C=0.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X representa -O-CH2-, Y representa CO y Z representa CHR10.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde X representa -CH2-CH2-, Y representa CO y Z representa O.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es uno de:

1 5-terc-but¡l-1-(1H-benzo[d]lm¡dazol-5-il)im¡dazol¡d¡n-2-ona

2 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-ciclohexilimldazol¡d¡n-2-ona

3 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-fenilimidazol¡d¡n-2-ona

4 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-m-tolilimidazol¡d¡n-2-ona

5 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-(4-metoxifen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

6 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-(4-metoxifen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

7 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-(4-metoxifen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

8 (4R,5S)-1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-il)-5-(4-metoxlfen¡l)-4-metilimidazol¡d¡n-2-ona

9 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-ll)-5-(3-metoxifen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

10 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-(2-metoxifen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

11 1-(1H-benzo[dj¡m¡dazol-5-¡l)-5-(4-etoxifen¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2-ona

12 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-(4-propoxifen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

13 (R)-1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-ll)-5-(4-propox¡fen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

14 (S)-1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-ll)-5-(4-propox¡fen¡l)¡m¡dazol¡din-2-ona

15 1-(1H-benzo[d]lm¡dazol-5-¡l)-5-(4-butoxifenil)imidazolidin-2-ona

16 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(pentiloxi)fenil)imidazolidin-2-ona

17 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-isopropoxifenil)imidazolidin-2-ona

18 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-6-il)imidazolidin-2-ona

19 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazolidin-2-ona

20 5-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona

21 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)imidazolidin-2-ona

22 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona

23 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona

24 5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil-1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)imidazolidin-2-ona

25 5-(4-(3-morfolinopropoxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona

26 5-(2-(2-morfolinoetoxi)fenil-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona

27 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fluorofenil)imidazolidin-2-ona

28 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluorofenil)imidazolidin-2-ona

29 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluorofenil)imidazolidin-2-ona

30 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-difluorofenil)imidazolidin-2-ona

31 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,4-difluorofenil)imidazolidin-2-ona

32 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)imidazolidin-2-ona

33 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)imidazol¡d¡n-2-ona

34 1 -(1 H-benzo[d]im¡dazol-5-il)-5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)imidazolid¡n-2-ona

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37 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-il)-5-(3-clorofenll)¡m¡dazolidin-2-ona

38 1-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-il)-5-(2,6-diclorofenll)¡m¡dazolidin-2-ona

39 1-(1H-benzo[d]¡mldazol-5-il)-5-(2,3-diclorofen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

40 1-(1H-benzo[d]¡mldazol-5-il)-5-(3,4-diclorofen¡l)¡m¡dazolidin-2-ona

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43 (S)-1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-5-(4-bifenll)¡m¡dazolidin-2-ona

44 (R)-1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-5-(4-bifenil)imidazolidin-2-ona

45 1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-bifenil)imidazolidin-2-ona

46 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-[4-(3-clorofenil)fenil]imidazolidin-2-ona

47 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,,4'-dicloro-4-bifenil)imidazolidin-2-ona

48 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fenilfenil)imidazolidin-2-ona

49 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il-5-[3-(3-clorofenil)fenil]imidazolidin-2-ona

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193 (S)-4-(1-acet¡lp¡per¡din-4-¡l)-3-(1H-benzo[d]¡midazol-5-¡l)oxazol¡d¡n-2-ona

194 3-(1H-benzo[d]¡midazol-5-¡l)-4-(1-fen¡let¡l)oxazolidin-2-ona

195 (S)-4-(4-propox¡bencil)-3-(1H-benzo[d]¡midazol-5-il)oxazol¡d¡n-2-ona

196 (S)-4-(4-isopropoxibenc¡l)-3-(1H-benzo[d]¡midazol-5-il)oxazol¡d¡n-2-ona

197 (S)-4-(4-(ciclohexilox¡)benc¡l)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-¡l)oxazol¡d¡n-2-ona

198 4-(4-morfol¡nobenc¡l)-3-(1H-benzo[d]im¡dazol-5-il)oxazol¡d¡n-2-ona

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204 (S)-4-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)fenil)-3-(1H-benzo[d]im¡dazol-5-¡l)oxazolidin-2-ona

205 3-(1H-benzo[d]¡midazol-5-il)-4-(2,6-d¡fluoro-4-metoxifen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona

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212 3-(1H-benzo[d]im¡dazol-5-¡l)-4-(4-(4-h¡drox¡c¡clohexil)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona

213 3-(1 H-benzo[d]¡midazol-5-¡l)-4-(4-(4-morfol¡nociclohex¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona

214 3-(1H-benzo[d]im¡dazol-5-¡l)-4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-il)fenil)oxazol¡d¡n-2-ona

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231 3-(1H-benzo[d]¡midazol-5-¡l)-4-(4-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona

232 2-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-4,7-d¡fluoro-3-(4-propoxifen¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona

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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los atutómeros y estereoisómeros.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es uno de:

12 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona

13 (R)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona

14 (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona

o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, solvato o polimorfo, incluyendo todos los atutómeros y estereoisómeros.

17. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como un medicamento.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, que comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhidores de depósito

de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos anti eslerosis múltiple.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 18 o 19, que comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inbhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas de tipo DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleuquina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacterpylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patogénicas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, respuestas inmunitarias humorales y celulares alteradas, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, ingesta de alimentos alterada, sueño-vigilia alterado, regulación homeostática alterada del metabolismo de energía, función autonómica alterada, equilibrio hormonal alterado o regulación alterada de líquidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, neurodegeneración en síndrome de Down y enfermedad de Huntington, artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis.

22. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicciones 1 a 16, que comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II):

R3

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en donde R2, R3, X, Y y Z son como se han definido en la reivindicación 1;

(b) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa hidrógeno, Y representa CO, Z representa - N-R4, y X representa CR7R8 y R8 representa hidrógeno por hidrogenación de un compuesto de fórmula (III):

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N-

R4

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(III)

en donde R1, R2, R4 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1;

(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa hidrógeno, Y representa CO, Z representa CH2, y X representa CH2 por hidrogenación de un compuesto de fórmula (IV):

(IV)

en donde R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1;

5 (d) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa hidrógeno, Y representa CO, Z representa -

N-R4, y X representa CH2 a partir de un compuesto de fórmula (V):

R2

(V)

10 en donde R1, R2, y R4 son como se han definido en la reivindicación 1;

(e) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa hidrógeno, Y representa CH2, Z representa - N-R4 y X representa CO a partir de un compuesto de fórmula (VI):

en donde R1, R2, y R4 son como se han definido en la reivindicación 1;

(f) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 1H-benzo[d]imizadol-5-ilo, R3 representa hidrógeno, Y representa CO, Z representa -NH y X representa CH2 a partir de un compuesto de fórmula (Vil):

(Vil)

en donde R2 es como se ha definido en la reivindicación 1;

(g) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa hidrógeno, Y representa CO y X y Z se unen para formar un anillo carbocíclico o también X y Z representan dos átomos de carbono adyacentes de una anillo fenilo que está fusionado en esa posición y está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o grupos alquilo de C1-2, a partir de un compuesto de fórmula (VIII):

en donde R1, R2, X y Z son como se han definido en la reivindicación 1;

(h) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde X representa S, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa hidrógeno, Y representa CO, Z representa -CH2 y X representa S a partir de un compuesto correspondiente en el que X representa O;

(i) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R4 representa -NH2 a partir de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R4 representa H por tratamiento con nitrito seguido por reducción;

(j) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R4 representa alquilo de C1-8 o -C(0)-alquilo de C1-6 a partir de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R4 representa H por tratamiento con un agente alquilante o alcanoilante;

(k) interconversión de compuestos de formula (I); o

(i) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido.

R1

(VIH)