Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5).

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:

R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, -alquil C1-6- heteroarilo, -heterociclilo, -alquil C1-6-heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, -fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con -cicloalquil-heterociclilo;

y donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -Ocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, - NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10);

R2 representa -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, - alquil C1-6-heteroarilo, -heterociclilo o -alquil C1-6-heterociclilo;

y donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, - N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y - C(O)NH(cicloalquilo C3-10);

R3 representa alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

n representa 0; y

Ra representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, - C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10).

Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5)

Campo de la invención La invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos como inhibidores de la glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) . La QC cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a ácido piroglutámico (5-oxo-prolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclación intramolecular de residuos de glutamato del extremo N a ácido piroglutámico con liberación de agua.

Antecedentes de la invención La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aisló por primera vez una QC por Messer a partir de látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299) . 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en la pituitaria de animales (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632) . Para la QC de mamíferos, la conversión de GIn a pGlu por medio de QC se pudo demostrar para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H.

J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 36283632) . Además, experimentos de localización iniciales de QC revelaron una ubicación conjunta con sus productos supuestos de catálisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la función sugerida en la síntesis de hormonas peptídicas (Bockers, T. M. y col. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453) . Por el contario, la función fisiológica de la QC de plantas es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta frente a microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y col. 2001 Cell MoI Life Sci 58, 556-570) . Se identificaron posibles QC de otras plantas recientemente mediante comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . La función fisiológica de estas enzimas, no obstante, es todavía ambigua.

Las QC conocidas de plantas y animales muestran una estricta especificidad por L-glutamina en la posición del extremo N de los sustratos y se encontró que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. y col. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y col. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y col. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398) . Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y de las de QC muy conservada de mamíferos, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . Mientras que parece que las QC de plantas pertenecen a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) , se encontró que las QC de mamífero tenían una marcada homología de secuencia con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y col. 2001 Biochemistr y 40, 11246-11250) , lo que conduce a la conclusión de que las QC de plantas y de animales tienen diferentes orígenes evolutivos.

Recientemente, se ha demostrado que la QC humana recombinante, así como la actividad de QC de extractos cerebrales, catalizan tanto el glutaminilo del extremo N como la ciclación de glutamato. Lo más sorprendente es el hallazgo de que la conversión de Glu1 catalizada por ciclasa está favorecida a un pH de aproximadamente 6, 0 mientras que la conversión de Gln1 a derivados de pGlu tiene lugar a un pH óptimo de aproximadamente de 8, 0. Puesto que la formación de péptidos relacionados con pGlu-Aβ puede ser suprimida por inhibición de QC humana recombinante y la actividad de QC de extractos de pituitaria porcina, la enzima QC es una diana en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950 y WO 2008/065141 se describen inhibidores de QC.

El documento EP 02 011 349.4 divulga polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insectos, así como polipéptidos codificados por los mismos y su uso en procedimientos de selección de agentes que reducen la actividad de la glutaminil ciclasa. Dichos agentes son útiles como plaguicidas.

Definiciones Los términos “ki” o “KI” y “KD” son constantes de unión que describen la unión de un inhibidor a, y la subsiguiente liberación de, una enzima. Otra medida es el valor de “CI50”, que refleja la concentración de inhibidor que, a una concentración de sustrato dada, da como resultado una actividad enzimática del 50 %.

La expresión “inhibidor de DP IV” o “inhibidor de dipeptidil peptidasa IV” es conocida, en general, por el experto en la técnica y se refiere a inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas del tipo DP IV.

La “actividad de DP IV” se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas del tipo DP

IV. Estas enzimas son post-prolina (en una menor medida post-alanina, post-serina o post-glicina) que escinden serina proteasas que se encuentran en diversos tejidos del organismo de un mamífero, incluidos el riñón, el hígado y los intestinos, en los que retiran dipéptidos del extremo N de péptidos biológicamente activos con una especificidad

elevada cuando la prolina o la alanina forman los residuos que son adyacentes al aminoácido del extremo N en su secuencia.

La expresión “inhibidor de PEP” o “inhibidor de prolil endopeptidasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil 5 oligopeptidasa, POP) .

La “actividad de PEP” se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces de post-prolina en péptidos o proteínas en las que la prolina es un aminoácido en la posición 3 o superior contando desde el extremo N de un péptido o sustrato proteico.

El término “QC”, tal como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas del tipo QC. La QC y las enzimas del tipo QC tienen una actividad enzimática idéntica o similar, que se define adicionalmente como actividad de QC. A este respecto, las enzimas del tipo QC pueden diferir de la QC fundamentalmente en su estructura molecular. Ejemplos de enzimas del tipo QC son las proteínas del tipo glutaminilpéptido ciclotransferasa (QPCTL) de seres humanos (GenBank NM_017659) , ratón (GenBank BC058181) , Macaca fascicularis (GenBank AB168255) , Macaca mulatta (GenBank XM_001110995) , Canis familiaris (GenBank

XM_541552) , Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591) , Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254) .

La expresión “actividad de QC”, tal como se usa en el presente documento, se define como la ciclación intramolecular de residuos de glutamina de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) o de L-homoglutamina o Lβ-homoglutamina del extremo N a un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberación de amoniaco. Véanse los esquemas 1 y 2 siguientes.

Esquema 1: Ciclación de glutamina por QC

Esquema 2: Ciclación de L-homoglutamina por QC

El término “EC”, tal como se usa en el presente documento, comprende la actividad de QC y enzimas del tipo QC como glutamato ciclasa (EC) , que se define más adelante como actividad de EC.

La expresión “actividad de EC”, tal como se usa en el presente documento, se define como ciclación intramolecular de residuos de glutamato de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) mediante la QC. Véase el esquema 3 siguiente.

Esquema 3: Ciclación del extremo N de glutamil péptidos no cargados por QC (EC)

La expresión “inhibidor de QC” o “inhibidor de glutaminil ciclasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutamil ciclasa (EC) .

Potencia de inhibición de QC

A la luz de la correlación con la inhibición de QC, en realizaciones preferibles, el procedimiento objeto y el uso médico usan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 μM o inferior, más preferiblemente de 1 μM o inferior, incluso más preferiblemente de 0, 1 μM o inferior o 0, 01 μM o inferior o, del modo más preferible, de 0, 001 μM o inferior. De hecho, se contemplan inhibidores con valores... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y 5 estereoisómeros del mismo, en la que:

R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, -alquil C1-6heteroarilo, -heterociclilo, -alquil C1-6-heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, -fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con -cicloalquil-heterociclilo;

y donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -Ocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-,

-C (O) -alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-4) y -C (O) NH (cicloalquilo C3-10) ;

R2 representa -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, alquil C1-6-heteroarilo, -heterociclilo o -alquil C1-6-heterociclilo;

y donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C (O) alquilo C1-6, -C (O) Oalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4,

N (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-4) y C (O) NH (cicloalquilo C3-10) ;

R3 representa alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

n representa 0; y

Ra representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C (O) alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-4) y -C (O) NH (cicloalquilo C3-10) .

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo,

heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con -cicloalquil-heterociclilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo,

fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo o fenilo sustituido con -O-cicloalquilo, donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, donde dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, y donde dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo o -heterociclilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa metilo o fenilo no sustituido.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 representa alquilo C1-6;

o 10 R3 representa haloalquilo C1-6.

9. Un compuesto según uno cualquiera de los ejemplos 1 a 35 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros:

1 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5-ciclohexil-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

2 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5-isopropil-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol2 (5H) -ona

3 1- (1H-Benzo[d]imidazol-5-il) -5- (2, 6-difluorofenil) -3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2 (5H) -ona

4 1- (1H-Benzo[d]imidazol-5-il) -5- (2, 4, 5-trifluorofenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

5 1- (1H-Benzo[d]imidazol-5-il) -5- (2, 3, 5-trifluorofenil) -3-metoxi-4fenil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

6 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

7 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2-cloro-3, 6-difluorofenil) -3-metoxi4-metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

8 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2 (5H) -ona

9 (R) -1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

10 (S) -1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

11 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -4-etil-5- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxi1H-pirrol-2 (5H) -ona

12 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxi-4-propil1H-pirrol-2 (5H) -ona

13 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -4-isopropil-3-metoxi-1H-pirrol-2 (5H) -ona

14 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -4- (trifluorometil) -5- (2, 3-difluorofenil) 3-metoxi-1H-pirrol-2 (5H) -ona

15 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxi-4-fenil1H-pirrol-2 (5H) -ona

16 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -4- (4-fluorofenil) 3-metoxi-1H-pirrol-2 (5H) -ona

17 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-diclorofenil) -3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2 (5H) -ona

18 (R) -1- (1H-Benzo[d]imidazol-5-il) -5- (2, 3-diclorofenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

19 (S) -1- (1H-Benzo[d]imidazol-5-il) -5- (2, 3-diclorofenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

20 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (4-morfolinofenil) 1H-pirrol-2 (5H) -ona

21 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (bifen-4-il) -1H-pirrol-2 (5H) -ona

22 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (4- (piperidin-1il) fenil) -1H-pirrol-2 (5H) -ona

23 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (4- (ciclohexiloxi) fenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

24 1- (1H-Benzo[d]imidazol-5-il) -3-metoxi-4-fenil-5- (quinolin-3-il) -1H-pirrol-2 (5H) -ona

25 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (4-ciclohexilfenil) -3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2 (5H) -ona

26 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (4- (4, 4-difluorociclohexil) fenil) -3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

27 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -5- (4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) -3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

28 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (4- (1metilpiperidin-4-il) fenil) -1H-pirrol-2 (5H) -ona

29 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (4- (4morfolinociclohexil) fenil) -1H-pirrol-2 (5H) -ona

30 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (4fenoxiciclohexil) -1H-pirrol-2 (5H) -ona

31 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (1-fenilpiperidin-4il) -1H-pirrol-2 (5H) -ona

32 1- (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -3-metoxi-4-metil-5- (4-fenilciclohexil) 1H-pirrol-2 (5H) -ona

33 1- (1H-Benzo[d]imidazol-5-il) -3-etoxi-5- (2, 3-difluorofenil) -4-metil1H-pirrol-2 (5H) -ona

34 3- (2, 2, 3, 3-Tetrafluoropropoxi) -1- (1H-benzo[d]imidazol-5-il) -5- (2, 3difluoro-fenil) -4-metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

35 3- (2, 2, 2-Trifluoroetoxi) -1- (1H-benzo[d]imidazol-5-il) -5- (2, 3difluorofenil) -4-metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1- (1H-benzo[d]imidazol-6-il) -5- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2 (5H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo.

11. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 11, opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloide, antidepresivos, ansiolíticos, antisicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple;

o que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas del tipo DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) , potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4) , inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor

muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma 1, antagonistas de histamina H3, inmunomoduladores, inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab) , Neurelan (fampridina-SR) , campat (alemtuzumab) , IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida) , paclitaxel, Anergix.MS (AG284) , SH636, differin (CD 271, adapaleno) , BAY 361677 (interleucina-4) , inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas del huésped inflamatorias, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, alteración en las respuestas humorales e inmunitarias mediadas por la célula, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteraciones en el consumo de alimento, alteraciones en el ciclo sueño/vigilia, alteración en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración en la función autónoma, alteración en el equilibrio hormonal o alteración en la regulación de fluidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica;

o para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, neurodegeneración en el síndrome de Down y enfermedad de Huntington;

o para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.

15. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II)

en la que Ra, n, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; y/o (b) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido.