Derivados de tioxoquinazolinona como inhibidores de la glutaminil ciclasa.

Un compuesto de fórmula (I),

o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,

incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo en donde:

R1 representa

en donde Y representa una cadena alquileno de C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en donde los dos sustituyentes alquileno se unen entre sí para formar un grupo espirocicloalquilo de C3-5 y R2, R3 y R4 independientemente representan H o alquilo de C1-2, pero en donde R2, R3 y R4 no representan todos H; y

cada uno de X1, X2, X3 y X4 independientemente representan C, N, O o S; o

X4 puede representar un enlace; y

X1, X2, X3 y X4 junto con el anillo al que están unidos forman un sistema de anillos arilo de C6-12 o heteroarilo de C5-12;

siempre que no más de dos de X1, X2, X3 y X4 representen un heteroátomo; y

el anillo arilo de C6-12 o heteroarilo de C5-12 formado por X1, X2, X3 y X4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6, halógeno, alcoxi de C1-6, carbociclilo de C3-12, fenilo, heteroarilo de C5-12 monocíclico, -alquilo de C1-4-fenilo, -alquilo de C1-4- (heteroarilo de C5-12 monocíclico) y/o uno o más sustituyentes seleccionados de alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-6, tioalquilo de C1-6, -SO2-alquilo de C1-4, -O-cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, -SO2-cicloalquilo de C3- 8, alqueniloxi de C3-6, alquiniloxi de C3-6, -C(O)-alquilo de C1-6, -C(O)O-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo de C1-4 (por ejemplo, -NHmetilo), -N(alquilo de C1- 4)(alquilo de C1-4), -C(O)N(alquilo de C1-4)(alquilo de C1-4), C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo de C1-4), -SOalquilo de C1-4 y -SOcicloalquilo de C3-6.

Derivados de tioxoquinazolinona como inhibidores de la glutaminil ciclasa Campo de la invención La invención se refiere a derivados de urea novedosos como inhibidores de la glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) . QC cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales a ácido piroglutámico (5-oxo-prolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclación intramolecular de residuos de glutamato N-terminales a ácido piroglutámico con liberación de agua.

Antecedentes de la invención La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales a ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aisló una QC por primera vez por Messer del látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299) . 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en hipófisis animal (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W.

H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632) . Para la QC de mamífero, la conversión de Gln a pGIu por QC se pudo mostrar para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 85328536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632) . Además, experimentos de localización iniciales de QC revelaron una colocalización con sus putativos productos de catálisis en hipófisis bovina, mejorando más la función sugerida en la síntesis de hormonas peptídicas (Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453) . En contraste, la función fisiológica de la QC vegetal está menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta contra microorganismo patógenos (El Moussaoui, A. et al.2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570) . Recientemente se identificaron putativas QC de otras plantas por comparación de secuencias (Dahl, S. W. et al.2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . Sin embargo, la función fisiológica de estas enzimas todavía es ambigua.

Las QC conocidas de plantas y animales muestran una especificidad estricta para L-glutamina en la posición Nterminal de los sustratos y se encontró que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398) . Una comparación de las estructuras primarias de la QC de C. papaya y la de la muy conservada QC de mamíferos, sin embargo, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . Mientras que las QC vegetales parecen pertenecer a la una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) , se encontró que las QC de mamíferos tenían una pronunciada homología de secuencia con las aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistr y 40, 11246-11250) , lo que lleva a la conclusión de que las QC de plantas y animales tienen orígenes evolutivos diferentes.

Recientemente, se ha mostrado que la QC humana recombinante así como la actividad QC de extractos de cerebro catalizan la ciclación tanto de glutaminil N-terminal así como de glutamato. Lo más notable es el descubrimiento de que la conversión de Glu1 catalizada por la ciclasa se favorece a aproximadamente pH 6, 0 mientras que la conversión de Gln1 a derivados de pGlu se produce con un pH óptimo de aproximadamente 8, 0. Puesto que la formación de péptidos relacionados con pGlu-Aβ se puede suprimir mediante inhibición de la QC humana recombinante y actividad QC de extractos de hipófisis de cerdo, la enzima QC es una diana en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los primeros inhibidores de la QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436.

El documento EP 02 011 349.4 divulga polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insecto, así como polipéptidos codificados por los mismos y su uso en métodos de cribado para agentes que reducen la actividad glutaminil ciclasa. Tales agentes son útiles como pesticidas.

Definiciones Los términos “ki” o “KI” y “KD” son constantes de unión, que describen la unión de un inhibidor a y la posterior liberación de una enzima. Otra medida es el valor de “CI50”, que refleja la concentración de inhibidor que a una concentración de sustrato determinada produce una actividad enzimática del 50%.

El término “inhibidor de DP IV” o “inhibidor de dipeptidil peptidasa IV” generalmente lo conoce un experto en la materia y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas similares a DP IV.

La “actividad DP IV” se define como la actividad catalítica de la dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas similares a DP IV. Estas enzimas son serinas proteasas post-prolina (a un menor grado post-alanina, post-serina o post-glicina) encontradas en varios tejidos del cuerpo de un mamífero incluyendo riñón, hígado, e intestino, donde eliminan

dipéptidos del extremo N de péptidos biológicamente activos con una alta especificidad cuando prolina o alanina forman los residuos que están adyacentes al aminoácido N-terminal en su secuencia.

El término “inhibidor de PEP” o “inhibidor de prolil endopeptidasa” generalmente lo conoce el experto en la materia y 5 significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de propil endopeptidasa (PEP, prolil oligopeptidasa, POP) .

La “actividad PEP” se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces tras prolina en péptidos o proteínas donde la prolina es un aminoácido en la posición 3 o mayor contada desde el

extremo N de un sustrato péptido o proteína.

El término “QC” como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas similares a QC. QC y enzimas similares a QC tienen actividad enzimática idéntica o similar, definida además como actividad QC. A este respecto, las enzimas similares a QC se pueden diferenciar fundamentalmente en su estructura molecular de QC. Los ejemplos de enzimas similares a QC son las proteínas similares a glutaminil-péptido ciclotransferasa (QPCTL) de ser humano (GenBank NM_017659) , ratón (GenBank BC058181) , Macaca fascicularis (GenBank AB168255) , Macaca mulatta (GenBank XM_001110995) , Canis familiaris (GenBank XM_541552) , Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591) , Mus musculus (Gen Bank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254) .

El término “actividad QC” como se usa en el presente documento se define como ciclación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales a ácido piroglutámico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L-β-homoglutamina Nterminal a un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberación de amoniaco. Véanse para ello los esquemas 1 y 2.

Esquema 1: Ciclación de glutamina por QC

Esquema 2: Ciclación de L-homoglutamina por QC

El término “EC” como se usa en el presente documento comprende la actividad de QC y enzimas similares a QC como glutamato ciclasa (EC) , definida además como actividad EC.

El término “actividad “EC” como se usa en el presente documento se define como la ciclación intramolecular de residuos de glutamato N-terminales a ácido piroglutámico (pGlu*) por QC. Véase para ello el esquema 3.

Esquema 3: Ciclación N-terminal de glutamil-péptidos no cargados por QC (EC)

El término “inhibidor de QC”, “inhibidor de glutaminil ciclasa” generalmente lo conoce el experto en la materia y significa inhibidores de enzima que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad glutamil 5 ciclasa (EC) .

Potencia de la inhibición de QC

A luz de la correlación con la inhibición de QC, en formas de realización preferidas, el método objeto y el uso médico utilizan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 μM o menos, más preferiblemente de 1 μM o menos, incluso más preferiblemente de 0, 1 μM o menos o 0, 01 μM o menos, o lo más preferiblemente 0, 001 μM o menos. En efecto, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo micromolar inferior, preferiblemente nanomolar e incluso más preferiblemente picomolar. Por tanto, mientras los agentes activos se describen en el presente documento, por conveniencia, como “inhibidores de QC”, se entenderá que tal nomenclatura no se pretende que limite el objeto de la invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) ,

o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo en donde:

R1 representa en donde Y representa una cadena alquileno de C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en 15 donde los dos sustituyentes alquileno se unen entre sí para formar un grupo espirocicloalquilo de C3-5 y

R2, R3 y R4 independientemente representan H o alquilo de C1-2, pero en donde R2, R3 y R4 no representan todos H; y

cada uno de X1, X2, X3 y X4 independientemente representan C, N, O o S; o X4 puede representar un enlace; y

X1, X2, X3 y X4 junto con el anillo al que están unidos forman un sistema de anillos arilo de C6-12 o heteroarilo 25 de C5-12;

siempre que no más de dos de X1, X2, X3 y X4 representen un heteroátomo; y

el anillo arilo de C6-12 o heteroarilo de C5-12 formado por X1, X2, X3 y X4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6, halógeno, alcoxi de C1-6, carbociclilo de C3-12, fenilo, heteroarilo de C5-12 monocíclico, -alquilo de C1-4-fenilo, -alquilo de C1-4- (heteroarilo de C5-12 monocíclico) y/o uno o más sustituyentes seleccionados de alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-6, tioalquilo de C1-6, -SO2-alquilo de C1-4, -O-cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, -SO2-cicloalquilo de C38, alqueniloxi de C3-6, alquiniloxi de C3-6, -C (O) -alquilo de C1-6, -C (O) O-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, nitro, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NH-alquilo de C1-4 (por ejemplo, -NHmetilo) , -N (alquilo de C14) (alquilo de C1-4) , -C (O) N (alquilo de C1-4) (alquilo de C1-4) , C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo de C1-4) , -SOalquilo de C1-4 y -SOcicloalquilo de C3-6;

anillos fenilo o heteroarilo de C5-12 que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes 40 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, haloalcoxi de C1-4, y halógeno;

y carbociclilo de C3-12 que puede estar opcionalmente sustituido por metilo u oxo;

y/o 45 dos átomos vecinos seleccionados de X1, X2, X3 y X4 pueden estar unidos por una cadena alquileno de C3-6, en donde la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituida por metilo u oxo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R1 representa

10 en donde Y representa una cadena alquileno de C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en donde los dos sustituyentes alquileno se unen entre sí para formar un grupo espirocicloalquilo de C3-5 y

R2, R3 y R4 independientemente representan H o alquilo de C1-2, pero en donde R2, R3 y R4 no representan todos H; y

15 cada uno de X1, X2, X3 y X4 independientemente representan C, N, O o S; o

X4 puede representar un enlace; y

X1, X2, X3 y X4 junto con el anillo al que están unidos forman un sistema de anillos arilo de C6-12 o heteroarilo de C5-12;

20

siempre que no más de dos de X1, X2, X3 y X4 representen un heteroátomo; y

25 el anillo arilo de C6-12 o heteroarilo de C5-12 formado por X1, X2, X3 y X4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6, halógeno, alcoxi de C1-6, carbociclilo de C3-12, fenilo, heteroarilo de C5-12 monocíclico, -alquilo de C1-4-fenilo, -alquilo de C1-4- (heteroarilo de C5-12 monocíclico) ;

anillos fenilo o heteroarilo de C5-12 que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, haloalcoxi de C1-4, y halógeno;

30 y carbociclilo de C3-12 que puede estar opcionalmente sustituido por metilo;

y/o

35 dos átomos vecinos seleccionados de X1, X2, X3 y X4 pueden estar unidos por una cadena alquileno de C3-6, en donde la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituida por metilo u oxo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R1 representa

y en donde Y, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1.

4. El compuesto según la reivindicación 3 en donde 45 R2 representa H, R3 representa H, y R4 representa metilo.

5. El compuesto según la reivindicación 3 en donde 50 R2 representa H, R3 representa metilo, y

R4 representa H.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en donde Y representa una cadena alquileno de C2-5 sin sustituir. 5

7. El compuesto según la reivindicación 6 en donde Y representa - (CH2) 3-o - (CH2) 4-.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X1, X2, X3 y X4 junto con el anillo al que

están unidos forman un anillo opcionalmente fenilo, y el anillo fenilo puede estar representado por: 10

en donde R7, R8, R9 y R10 se definen por los grupos sustituyentes a los que se hace referencia en la reivindicación 1 o la reivindicación 2. 15

9. El compuesto según la reivindicación 8 en donde R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6, halógeno, carbociclilo de C3-12, fenilo, heteroarilo de C5-12 monocíclico, -alquilo de C1-4-fenilo, alquilo de C1-4- (heteroarilo de C5-12 monocíclico) ;

anillos fenilo o heteroarilo de C5-12 que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de H, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, haloalcoxi de C1-4, y halógeno;

y carbociclilo de C3-12 que puede estar opcionalmente sustituido por metilo;

y/o sustituyentes vecinos seleccionados de R7 y R8, R7 y R8, o R8 y R9 pueden formar juntos una cadena alquileno de C3-6 (por ejemplo, una cadena alquileno de C5-6) en donde la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituida por metilo u oxo.

10. El compuesto según la reivindicación 8 en donde R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6, halógeno, carbociclilo de C3-12, fenilo, heteroarilo de C5-12 monocíclico, -alquilo de C1-4-fenilo, alquilo de C1-4- (heteroarilo de C5-12 monocíclico) ;

anillos fenilo o heteroarilo de C5-12 que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de H, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, haloalcoxi de C1-4, y halógeno;

y carbociclilo de C3-12 que puede estar opcionalmente sustituido por metilo.

11. El compuesto según la reivindicación 10 en donde R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, fluoro, cloro, fenilo y bencilo sin sustituir.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde X1, X2, X3 y X4 junto con el anillo al que están unidos forman un anillo heteroarilo de C5-12 opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo. 45

13. El compuesto según la reivindicación 12 en donde X4 representa un enlace y uno de X1, X2 y X3 representa S de modo que el anillo heteroarilo de C5-12 es tiofeno opcionalmente sustituido.

14. El compuesto según la reivindicación 13 en donde X1 representa S, X2 y X3 representan C y X4 representa un 50 enlace de modo que el anillo heteroarilo de C5-12 representa

en donde R11 y R12 se definen mediante los grupos sustituyentes a los que se 15. El compuesto según la reivindicación 14 en donde R11 representa H, metilo, etilo, fenilo o bencilo sin sustituir. 5

16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15 en donde R12 representa H, metilo, etilo, fenilo o bencilo sin sustituir.

17. El compuesto según la reivindicación 13 en donde X1 y X2 representan C, X3 representa S y X4 representa un 10 enlace de modo que el anillo heteroarilo de C5-12 representa en donde R15 y R16 se definen mediante los grupos sustituyentes a los que se hace 18. El compuesto según la reivindicación 17 en donde R15 representa H, metilo, etilo, fenilo o bencilo sin sustituir o R15 y R16 juntos representan propileno, butileno, (metil) butileno, pentileno, hexileno.

19. El compuesto según la reivindicación 17 o 18 en donde R16 representa H, metilo, etilo, fenilo sin sustituir o bencilo o R15 y R16 juntos representan propileno, butileno, (metil) butileno, pentileno, hexileno. 20

20. El compuesto según la reivindicación 1 como se define en cualquiera de los ejemplos 1 a 27 y 41 seleccionado de:

(1) 2, 3-dihidro-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxoquinazolin-4 (1H) -ona, 25 (2) 2, 3-dihidro-7-metil-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[3, 2-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(3) 3-[3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro[1]benzotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(4) 6-etil-3-[3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(5) 2, 3-dihidro-5, 6-dimetil-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(6) 5-etil-2, 3-dihidro-6-metil-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona, 30 (7) 2, 3-dihidro-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -6-fenil-2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(8) 3-[3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7-hexahidro-4H-ciclopenta[4, 5]tieno[2, 3-d]pirimidin-4ºna,

(9) 7-metil-3-[3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahidro[1]benzotieno[2, 3-d]pirimidin4 (1H) -ona,

(10) 3-[3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahidro-4H-ciclohepta[4, 5]tieno[2, 3d]pirimidin-4-ona,

(11) 3-[3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidrocicloocta[4, 5]tieno[2, 3-d]pirimidin4 (1H) -ona,

(12) 2, 3-dihidro-6-metil-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -5-fenil-2-tioxotieno[2, 3-d]primidin-4 (1H) -ona, 40 (13) 6-bencil-2, 3-dihidro-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(14) 2, 3-dihidro-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxoquinazolin-4 (1H) -ona,

(15) 2, 3-dihidro-7-metil-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[3, 2-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(16) 3-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro[1]benzotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(17) 6-etil-3-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona, 45 (18) 2, 3-dihidro-5, 6-dimetil-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propiI) -2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(19) 5-etil-2, 3-dihidro-6-metil-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(20) 2, 3-dihidro-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -6-fenil-2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(21) 3-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7-hexahidro-4H-ciclopenta[4, 5]tieno[2, 3-d]pirimidin4-ona,

(22) 7-metil-3-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahidro[1]benzotieno[2, 3-d]pirimidin4 (1H) -ona,

(23) 3-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahidro-4H-ciclohepta[4, 5]tieno[2, 3d]pirimidin-4-ona,

(24) 3-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil]-2-tioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidrocicloocta[4, 5]tieno[2, 3-d]pirimidin4 (1H) -ona,

(25) 2, 3-dihidro-6-metil-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -5-fenil-2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona, 10 (26) 6-bencil-2, 3-dihidro-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[2, 3-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(27) 2, 3-dihidro-3- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[3, 2-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

(41) 2, 3-dihidro-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -2-tioxotieno[3, 2-d]pirimidin-4 (1H) -ona,

o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. 15

21. Un compuesto según la reivindicación 1 a 20 para su uso como un medicamente.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20

opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables. 20

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, que comprende además al menos un compuesto, seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.

24. La composición farmacéutica de las reivindicación 22 o 23, que comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCl, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) , potenciadores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4) , inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab) , Neurelan (famprodina-SR) , campath (alemtuzumab) , IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida) , paclitaxel, Anergix.SM (AG 284) , SH636, Differin (CD 271, adapataleno) , BAY 361677

(interleuquina-4) , inhibidores de metaloproteinasas de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.

25. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 parea su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en (i) enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, respuestas 45 inmunitarias humoral y celular alteradas, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, ingesta de alimentos alterada, sueño-vigilia alterada, regulación homeostáticas del metabolismo de energía alterada, función autonómica alterada, equilibrio hormonal alterado o regulación alterada de líquidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré, y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica;

(ii) deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, neurodegeneración en síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; y

(iii) artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis.

26. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)

en donde X1, X2, X3 y X4 se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y E representa un grupo saliente tal como un éster

con un compuesto de fórmula (III) ,

en donde R1 se define como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.