Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:

R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no es adyacente al nitrógeno; carbociclilo C3-12; -alquil C1-6-carbociclilo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; -alquil C1-6-arilo C6-12; -alquil C1-6-(arilo C6-12)2; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3-12, -alquil C1-6-(fenilo condensado a carbociclilo C3-12), -fenilo condensado a heterociclilo C3-12 o -alquil C1-6-(fenilo condensado a heterociclilo C3-12);

en la que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en la que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C6-12 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)O-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4 y -SO-cicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxilo C1-4;

o R1 representa fenilo sustituido con benciloxi- en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxilo mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente en el anillo con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxilo C1-4;

y

A representa**Fórmula**

en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos grupos metilo o puede estar sustituida opcionalmente con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno se unen entre sí para formar un grupo espiro-cicloalquilo C3-5 y

R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo C1-2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H

y

B representa H o metilo.

Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa Campo de la invención

La invención se refiere a tioureas novedosas como inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.Z.2.5). QC cataliza la delación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ácido piroglutámico (5-oxo-prolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclación intramolecular de residuos de glutamato N-terminales para dar ácido piroglutámico con liberación de agua.

Antecedentes de la invención

La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aisló por primera vez una QC por Messer a partir del látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en hipófisis de animales (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532- 8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para la QC de mamífero, la conversión de Gln en pGlu por QC pudo demostrarse para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Además, experimentos iniciales de localización de QC revelaron una localización conjunta con sus supuestos productos de catálisis en hipófisis bovina, mejorando además la función sugerida en la síntesis de hormonas peptídicas (Bockers, T. M. ef al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). En cambio, la función fisiológica de la QC de plantas no está tan clara. En el caso de la enzima procedente de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta frente a microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. et al. 21 Cell Mol Life Sci 58, 556-57). Se identificaron recientemente supuestas QC de otras plantas mediante comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. et al. 2 Protein Expr Purif 2, 27-36). Sin embargo, la función fisiológica de estas enzimas sigue siendo ambigua. Las QC conocidas de plantas y animales muestran una especificidad estricta por L-glutamina en la posición N- terminal de los sustratos y se encontró que su comportamiento cinético obedece la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. etal. 1991 Proc Nati Acad Sci U S A 88, 159-163; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131- 138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de las QC procedentes de C. papaya y la de la QC altamente conservada de mamíferos, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. ef al. 2 Protein Expr Purif 2, 27-36). Mientras que las QC de plantas parecen pertenecer a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. ef al. 2 Protein Expr Purif 2, 27-36), se encontró que las QC de mamíferos tienen una homología de secuencia pronunciada con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. ef al. 21 Biochemistry 4, 11246-1125), lo que lleva a la conclusión de que las QC de plantas y animales tienen diferentes orígenes evolutivos.

Recientemente, se mostró que la QC humana recombinante así como la actividad de QC de extractos cerebrales catalizan ambos, la ciclación de glutaminilo N-terminal y de glutamato. Más sorprendente es el hallazgo de que la conversión de Glui catalizada por ciclasa está favorecida a aproximadamente pH 6, mientras que la conversión de Glm en derivados de pGlu se produce con un valor óptimo de pH de aproximadamente 8,. Puesto que la formación de péptidos relacionados con pGlu-Ap puede suprimirse mediante la inhibición de QC humana recombinante y actividad de QC procedentes de extractos de hipófisis de cerdo, la enzima QC es una diana en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se describen los primeros inhibidores de QC en los documentos WO 24/98625, WO 24/98591, WO 25/39548 y WO 25/75436.

El documento EP 2 11 349.4 da a conocer polinucleótidos que codifican para glutaminil ciclasa de insectos, así como polipéptidos codificados por los mismos y su uso en métodos de selección de agentes que reducen la actividad glutaminil ciclasa. Tales agentes son útiles como pesticidas.

Definiciones

Los términos k¡ o Ki y Kd son constantes de unión, que describen la unión de un inhibidor a y la posterior liberación de una enzima. Otra medida es el valor de CI5, que refleja la concentración de inhibidor, que a una concentración de sustrato dada, da como resultado una actividad enzimática del 5%.

El término inhibidor de DP IV o inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV lo conoce generalmente un experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas similares a DP IV.

Actividad de DP IV se define como la actividad catalítica de la dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas similares a DP IV. Estas enzimas son serina proteasas de escisión post-prolina (en menor grado post-alanina, post-serina o post-glicina) que se encuentran en diversos tejidos del cuerpo de un mamífero incluyendo riñón, hígado e intestino, en los que eliminan dipéptidos del extremo N-terminal de péptidos biológicamente activos con una alta especificidad cuando prolina o alanina forman los residuos que son adyacentes al aminoácido N-terminal en su secuencia.

El término inhibidor de PEP o inhibidor de la prolil endopeptidasa lo conoce generalmente un experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil oligopeptidasa, POP).

Actividad de PEP se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que puede hidrolizar enlaces post- prolina en péptidos o proteínas cuando la prolina está en la posición de aminoácido 3 o mayor contando desde el extremo N-terminal de un sustrato peptídico o proteico.

El término QC tal como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas similares a QC. QC y las enzimas similares a QC tienen actividad enzimática idéntica o similar, definida adicionalmente como actividad de QC. A este respecto, las enzimas similares a QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular con respecto a QC. Ejemplos de enzimas similares a QC son las proteínas similares a glutaminil-péptido ciclotransferasa (QPCTL) de ser humano (GenBank NM_17659), ratón (GenBank BC58181), Macaca fascicularis (GenBankABI 68255), Macaca mulatta (GenBank XM_111995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_166591), Mus musculus (GenBank BC58181) y Bos taurus (GenBank BT26254).

El término actividad de QC tal como se usa en el presente documento se define como la delación intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar áddo piroglutámico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L-|3- homoglutamina N-terminal para dar un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberadón de amoniaco. Véanse por tanto los esquemas 1 y 2.

Esquema 1: Ciclación de glutamina por QC

péptido

péptido

HN

o

NH

O

Esquema 2: Ciclación de L-homoqlutamina por QC

péptido

I

NH

péptido

nh2

El término EC tal como se usa en el presente documento comprende la actividad de QC y enzimas similares a QC como glutamato ciclasa (EC), definida adicionalmente como actividad de EC.

El término actividad de EC tal como se usa en el presente documento se define como la ciclación intramolecular de residuos de glutamato N-terminales para dar ácido piroglutámico (pGlu*) por QC. Véase por tanto el esquema 3.

Esquema 3: Ciclación N-terminal de glutamil-péptidos no cargados por QC (EC)

péptido I

NH

péptido

l

NH

péptido

péptido

El término inhibidor de QC, inhibidor de la glutaminil ciclasa lo conoce generalmente un experto en la técnica y

significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de la glutaminil ciclasa (QC) o su actividad glutamil ciclasa (EC).

Potencia de inhibición de QC

A la luz de la correlación con la Inhibición de QC, en realizaciones preferidas, el método y uso médico objeto utilizan un agente con una CI5 para la Inhibición de QC de 1 pM o menos, más preferiblemente de 1 pM o menos, Incluso más preferiblemente de ,1 pM o menos o ,1 pM o menos, o lo más... [Seguir leyendo]

Compuesto de fórmula (I) S

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:

R1 representa alquilo C-m2; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no es adyacente al nitrógeno; carbociclilo C3-12; -alquil Ci-6-carboc¡cl¡lo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil Ci_6-heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; -alquil Ci_6-arilo C6-12; -alquil Ci_6-(arilo 6-12)2; -alquil Ci_6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3.12, -alquil Ci-6-(fenilo condensado a carbociclilo C3-12), -fenilo condensado a heterociclilo C3-12 o -alquil Ci_6-(fenilo condensado a heterociclilo C3-12);

en la que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en la que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C6-i2 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alqulnilo C2-6, haloalquilo Ci_6, -tioalquilo C1.6, -S2-alquilo C1.4, alcoxi C-i-e-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3.8, -S2-c¡cloalquilo C3-8, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C()-alquilo Ci.6, alcoxi Ci_6-alquil C1.6-, nitro, halógeno, clano, hidroxilo, -C()H, -NH2, -NH-alquilo Ci_4, -N(alquil Ci_4)(alquilo Ci_4), -C()N(alquil Ci.4)(alqullo C1.4), -C()NH2, -C()NH(alqu¡lo Ci_4), -(O)O-alqullo C1.6, -SO-alquilo Ci.4 y -SO-cicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo C-|.4, halógeno y alcoxilo

Ci-4;

o R1 representa fenilo sustituido con benciloxi- en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxllo mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente en el anillo con uno o más grupos seleccionados de alquilo Ci.4, halógeno y alcoxilo Ci_4;

y

A representa

R4

en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos grupos metilo o puede estar sustituida opcionalmente con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno se unen entre sí para formar un grupo espiro-cicloalquilo

C3.5 y

R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo Ci_2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H

y

3.

4.

6.

7.

8.

B representa H o metilo.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa -alquil Ci_6-heteroc¡clilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5.12; -alquil Ci_6-arilo C6-12; -alquil Ci_6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a heterociclilo C3-12 o -alquil Ci-6-(fenilo condensado a heterociclilo C3-12);

o R1 representa fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico; en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3.12, heterociclilo C3-12, arilo C6-12, fenilo y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente tal como se define en la reivindicación 1.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa arilo C6-12 sustituido opcionalmente.

Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 representa H, R3 representa H y R4 representa metilo.

Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en el que Y representa -(CH2)3- o -(CH2)4- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa

^(CH^

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que B representa H. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

1 -(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)-3-(4-(oxazol-5-il)fenil)tiourea;

1-(4-etoxifenil)-3-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(3,5-dimetoxifenil)-3-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(4-metoxifenil)-3-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)butil)tiourea;

1-mesitil-3-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(4-(benciloxi)fenil)-3-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(4-metoxifenil)-3-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1-(4-(benciloxi)fenil)-3-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)tiourea;

1 -mesitil-3-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)tiourea;

1 -(4-etoxifenil)-3-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)tiourea;

1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-3-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)tiourea;

1 -(3,5-dimetoxifenil)-3-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)tiourea;

1 -(2,4-dimetoxifenil)-3-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)tiourea;

1 -(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)-3-(4-(oxazol-5-il)fenil)tiourea

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de uno cualquiera de los mismos.

9.

11.

12.

13.

14.

Compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como medicamento.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o portadores terapéuticamente aceptables.

Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de la deposición de proteínas amiloides, inhibidores de la síntesis del beta-amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.

Composición farmacéutica según la reivindicación 1 u 11, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de la endopeptidasa neutra, inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNF-alfa, antagonistas del receptor muscarfnico M1, antagonistas de receptores de NMDA, inhibidores del receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en Antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), Campath (alemtuzumab), IR 28, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina 4), inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, interferón tau (trofoblastina) y SAIK-MS.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, estados psicóticos patógenos, esquizofrenia, esterilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, alteración de respuestas ¡nmunitarias humorales y mediadas por células, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteración de la ingesta de alimentos, alteración de los ciclos de sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo energético, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal o alteración de la regulación de los líquidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré y pollrradlculoneuropatía desmlellnlzante Inflamatoria crónica.

Compuesto de fórmula (I)

S

B

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereolsómeros del mismo, en la que:

R1 representa alquilo C1.12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no es adyacente al nitrógeno; carboclclllo C3-12; -alquil Ci-6-carboc¡cl¡lo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil Ci.6-heterociclilo C3-12; arilo Ce.12; heteroarllo C5-12; -alquil Ci-6-ar¡lo Ce.12; -alquil Ci.6-(arilo Ce-12)2; -alquil Ci.6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3.12, -alquil Ci_6-(fen¡lo condensado a carbociclilo C3-12), -fenilo condensado a heterociclilo C3.12 o -alquil Ci_6-(fenilo condensado a heterociclilo C3-12);

en la que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en la que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyeles seleccionados de alquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinllo C2-6, haloalqullo Ci_6, -tloalqullo Ci_6, -SC>2-alqu¡lo Ci_4, alcoxi Ci_6-, -O-cicloalquilo C3-8, clcloalquilo C3-8, -SC>2-c¡cloalqu¡lo C3.8, alqueniloxi C3.6-, alquinlloxl C3-6-, -C()-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquil Cve-, nitro, halógeno, clano, hidroxilo, -C()OH, -NH2, -NH-alquilo Ci_4, -N(alquil Ci_4)(alquilo Ci_4), -C()N(alquil Ci-4)(alqullo Ci.4), -C()NH2, -C()NH(alquilo Ci_4), -C()-alquilo Ci_6, -SO-alquilo Ci_4 y -SO-cicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico en

la que cualquiera de los grupos fenllo y heteroarilo C5-12 monocícllco mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1.4, halógeno y alcoxilo

C1-4;

o R1 representa fenilo sustituido con benciloxi- en la que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxilo mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente en el anillo con uno o más grupos seleccionados de alquilo C-m, halógeno y alcoxilo C-m;

y

A representa

R4

en la que Y representa una cadena de alqulleno C2-5, que puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos grupos metilo o puede estar sustituida opclonalmente con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alqulleno se unen entre sí para formar un grupo espiro-cicloalquilo C3-5 y

R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo Ci.2l siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H

y

B representa H o metilo;

para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, neurodegeneración en síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:

a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

R1

/

(ii)

en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (III),

A------NH

\

(ni)

en la que A y B son tal como se definen en la reivindicación 1; o

b. para un compuesto de fórmula (I) en la que B representa H: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)

\

A

(XX)

en la que A es tal como se define en la reivindicación 1 5 con un compuesto de fórmula (III),

R1-NH2

(XXI)

en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1.