Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de glutaminil ciclasa.

Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:

R1 representa alquilo C3-8, carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y -SOcicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;

A representa

en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno están unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5; y B representa H o metilo.

Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de glutaminil ciclasa Campo de la invención La invención se refiere a nuevos 2, 2-diamino-1-nitroeteno como inhibidores de la glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) .

La QC cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a ácido piroglutámico (5-oxoprolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclación intramolecular de residuos de glutamato del extremo N a ácido piroglutámico con liberación de agua.

Antecedentes de la invención La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aisló por primera vez una QC por Messer a partir de látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299) . 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en la pituitaria de animales (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632) . Para la QC de mamíferos, la conversión de GIn a pGlu por medio de QC se pudo demostrar para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W.

H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632) . Además, experimentos de localización iniciales de QC revelaron una ubicación conjunta con sus productos supuestos de catálisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la función sugerida en la síntesis de hormonas peptídicas (Bockers, T. M. y col. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453) . Por el contario, la función fisiológica de la QC de plantas es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta frente a microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y col. 2001 Cell MoI Life Sci 58, 556-570) . Se identificaron posibles QC de otras plantas recientemente mediante comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . La función fisiológica de estas enzimas, no obstante, es todavía ambigua.

Las QC conocidas de plantas y animales muestran una estricta especificidad por L-glutamina en la posición del extremo N de los sustratos y se encontró que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Michaelis25 Menten (Pohl, T. y col. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y col. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y col. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398) . Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y de las de QC muy conservada de mamíferos, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . Mientras que parece que las QC de plantas pertenecen a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) , se encontró que las QC de mamífero tenían una marcada homología de secuencia con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y col. 2001 Biochemistr y 40, 11246-11250) , lo que conduce a la conclusión de que las QC de plantas y de animales tienen diferentes orígenes evolutivos.

Recientemente, se ha demostrado que la QC humana recombinante, así como la actividad de QC de extractos cerebrales, catalizan tanto el glutaminilo del extremo N como la ciclación de glutamato. Lo más sorprendente es el

hallazgo de que la conversión de Glu1 catalizada por ciclasa está favorecida a un pH de aproximadamente 6, 0 mientras que la conversión de Gln1 a derivados de pGlu tiene lugar a un pH óptimo de aproximadamente de 8, 0. Puesto que la formación de péptidos relacionados con pGlu-A! puede ser suprimida por inhibición de QC humana recombinante y la actividad de QC de extractos de pituitaria porcina, la enzima QC es una diana en el desarrollo farmacológico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los primeros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436.

El documento EP 02 011 349.4 divulga polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insectos, así como polipéptidos codificados por los mismos y su uso en procedimientos de selección de agentes que reducen la actividad de la glutaminil ciclasa. Dichos agentes son útiles como plaguicidas.

Definiciones Los términos “ki”o “KI”y “KD” son constantes de unión que describen la unión de un inhibidor a, y la subsiguiente liberación de, una enzima. Otra medida es el valor de “CI50”, que refleja la concentración de inhibidor que, a una concentración de sustrato dada, da como resultado una actividad enzimática del 50 %.

La expresión “inhibidor de DP IV” o “inhibidor de dipeptidil peptidasa IV” es conocida, en general, por el experto en la 50 técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas del tipo DP IV.

La “actividad de DP IV” se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas del tipo DP

IV. Estas enzimas son post-prolina (en una menor medida post-alanina, post-serina o post-glicina) que escinden serina proteasas que se encuentran en diversos tejidos del organismo de un mamífero, incluidos el riñón, el hígado y los intestinos, en los que retiran dipéptidos del extremo N de péptidos biológicamente activos con una especificidad elevada cuando la prolina o la alanina forman los residuos que son adyacentes al aminoácido del extremo N en su secuencia.

La expresión “inhibidor de PEP” o “inhibidor de prolil endopeptidasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil 5 oligopeptidasa, POP) .

La “actividad de PEP” se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces de post-prolina en péptidos o proteínas en las que la prolina es un aminoácido en la posición 3 o superior contando desde el extremo N de un péptido o sustrato proteico.

El término “QC”, tal como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas del tipo QC. La QC y las enzimas del tipo QC tienen una actividad enzimática idéntica o similar, que se define adicionalmente como actividad de QC. A este respecto, las enzimas del tipo QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de la QC. Ejemplos de enzimas del tipo QC son las proteínas del tipo glutaminil-péptido ciclotransferasa (QPCTL) de seres humanos (GenBank NM_017659) , ratón (GenBank BC058181) , Macaca fascicularis (GenBank AB168255) , Macaca mulatta (GenBank XM_001110995) , Canis familiaris (GenBank

XM_541552) , Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591) , Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254) .

La expresión “actividad de QC”, tal como se usa en el presente documento, se define como la ciclación intramolecular de residuos de glutamina de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L!-homoglutamina del extremo N para a un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberación de amoniaco.

Véanse los esquemas 1 y 2 siguientes.

Esquema 1: Ciclación de glutamina por QC

Esquema 2: Ciclación de L-homoglutamina por QC

El término “EC”, tal como se usa en el presente documento, comprende la actividad de QC y enzimas del tipo QC como glutamato ciclasa (EC) , que se define más adelante como actividad de EC.

La expresión “actividad de EC”, tal como se usa en el presente documento, se define como ciclación intramolecular de residuos de glutamato de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) mediante la QC. Véase el esquema 3 siguiente.

Esquema 3: Ciclación del extremo N de glutamil péptidos no cargados por QC (EC)

La expresión “inhibidor de QC” o “inhibidor de glutaminil ciclasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutamil ciclasa (EC) .

Potencia de inhibición de QC

A la luz de la correlación con la inhibición de QC, en realizaciones preferentes, el procedimiento objeto y el uso médico usan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 μM o inferior, más preferentemente de 1 μM o inferior, incluso más preferentemente de 0, 1 μM o inferior o 0, 01 μM o inferior o, del modo más preferente, de 0, 001 μM o inferior. De hecho, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo micromolar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:

R1 representa alquilo C3-8, carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C (O) alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-4) , -C (O) Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y -SOcicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;

A representa en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno están unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5;y

B representa H o metilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C3-8; carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C38, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C (O) alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2 y C (O) NH (alquilo C1-4) ;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 representa carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C38, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C (O) alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2 y C (O) NH (alquilo C1-4) ;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.

5. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido.

6. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa fenilo condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y representa - (CH2) 3-.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y representa - (CH2) 4-.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que B representa H.

10. El compuesto según la reivindicación 1 tal como se ha definido en uno cualquiera de los ejemplos 1 a 12:

(1) N- (3- (1H-imidazol-1-il) propil) -N-butil-2-nitroeteno-1, 1-diamina

(2) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -ciclohexanamina

(3) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) bencenamina

(4) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) naftalen-1-amina

(5) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) -4-clorobencenamina

(6) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -4- (trifluorometil) -bencenamina

(7) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -4-metoxibencenamina

(8) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-amina

(9) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) benzo[d][1, 3 ]dioxol-5-amina

(10) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -2, 4-dimetoxibencenamina

(11) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -3, 4, 5-trimetoxibencenamina

(12) N- (1- (3- (1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -3, 4-dimetoxibencenamina

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de uno cualquiera de los mismos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, antiparkinsonianos, inhibidores de la deposición de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloide, antidepresivos, anxiolíticos, antisicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 o 13, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de inhibidores de DPIV o enzimas del tipo DPIV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) , potenciadores de PIMT, inhibidores de betasecretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4) , inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma 1, antagonistas de histamina H3, inmunomoduladores, inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en Antegren (natalizumab) , Neurelan (fampridina-SR) , campat (alemtuzumab) , IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida) , paclitaxel, Anergix.MS (AG284) , SH636, differin (CD 271, adapaleno) , BAY 361677 (interleucina-4) , inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en

(i) enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas del huésped inflamatorias, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, alteración en las respuestas humorales e inmunitarias mediadas por la célula, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteraciones en el consumo de alimento, alteraciones en el ciclo sueño/vigilia, alteración en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración en la función autónoma, alteración en el equilibrio hormonal o alteración en la regulación de fluidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica,

(ii) deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, neurodegeneración en el síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o

(iii) artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.

16. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)

en la que R7 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo, y R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10,

con un compuesto de fórmula (III)

en la que A y B son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10.