Derivados de ciano-guanidina como inhibidores de glutaminil ciclasa.

Un compuesto de fórmula (I)

o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,

incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:

R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no es adyacente al nitrógeno; carbociclilo C3-12; -alquil C1-6-carbocicliclo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo-C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; - alquil C1-6-arilo; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o -fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, -SO2-alquiloC1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3- 8, -SO2-cicloalquilo C3-8, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)-alquiloC1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1- 4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), C(O)O-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4 y -SO-cicloalquilo C3-6; o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;

o R1 representa fenilo sustituido con benciloxi- en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4

Derivados de ciano-guanidina como inhibidores de glutaminil ciclasa Campo de la invenciïn La invenciïn se refiere a derivados de cianoguanidina novedosos como inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) . QC cataliza la ciclaciïn intramolecular de los residuos de glutamina del extremo N en ïcido piroglutïmico (5-oxo-prolilo, pGlu*) con liberaciïn de amoniaco y la ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamato del extremo N en ïcido piroglutïmico con liberaciïn de agua.

Antecedentes de la invenciïn La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamina del extremo N en ïcido piroglutïmico (pGlu*) liberando amoniaco. Una QC se aislï por primera vez por Messer del lïtex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299) . 24 aïos despuïs se descubriï una actividad enzimïtica correspondiente en pituitaria de animal (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632) . Para la QC de mamïfero, la conversiïn de Gln en pGlu por QC podrïa mostrarse para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632) . Ademïs, los experimentos de localizaciïn inicial de QC revelaron una co-localizaciïn con sus productos putativos de catïlisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la funciïn sugerida en la sïntesis de hormona peptïdica (Bockers, T. M. y col. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453) . A diferencia, la funciïn fisiolïgica de la QC de planta es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya se sugiriï una funciïn en la defensa de la planta contra microorganismos patïgenos (EI Moussaoui, A. y col., 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570) . Las QC putativas de otras plantas se identificaron recientemente por comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. y col., 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . Sin embargo, la funciïn fisiolïgica de estas enzimas todavïa es ambigua.

Las QC conocidas de plantas y animales muestran una estricta especificidad por L-glutamina en la posiciïn del extremo N de los sustratos y se encontrï que su comportamiento cinïtico obedecïa la ecuaciïn de Michaelis-Menten (Pohl, T. y col. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y col. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y col. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398) . Sin embargo, una comparaciïn de las estructuras primarias de QC de C. papaya y las de las QC altamente conservadas de mamïferos no revelï ninguna homologïa de secuencias (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . Mientras que la QC de planta parece pertenecer a una nueva familia de enzimas (Dahl, S.

W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) , se encontrï que la QC de mamïfero tenïa una homologïa de secuencias pronunciada con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y col. 2001 Biochemistr y 40, 11246-11250) , conduciendo a la conclusiïn de que las QC de plantas y animales tienen diferentes orïgenes evolutivos.

Recientemente se mostrï que QC humana recombinante, ademïs de actividad de QC de extractos de cerebro, catalizan ambas el glutaminilo del extremo N, ademïs de la ciclaciïn de glutamato. Lo mïs llamativo es el hallazgo de que la conversiïn de Glu1 catalizada por ciclasa se favorezca a pH aproximadamente de 6, 0 mientras que la conversiïn de Gln1 a derivados de pGlu se produzca con un ïptimo de pH de aproximadamente 8, 0. Como la formaciïn de pïptidos relacionados con pGlu-A! puede suprimirse por la inhibiciïn de QC humana recombinante y actividad de QC de extractos de pituitaria de cerdo, la enzima QC es una diana en el desarrollo de fïrmacos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

Los primeros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436.

El documento EP 02 011 349.4 desvela polinucleïtidos que codifican glutaminil ciclasa de insecto, ademïs de polipïptidos asï codificados y su uso en procedimientos de selecciïn de agentes que reducen la actividad de glutaminil ciclasa. Tales agentes son ïtiles como pesticidas.

Definiciones Los tïrminos “ki”o “KI”y “KD” son constantes de uniïn, que describen la uniïn de un inhibidor a y la posterior liberaciïn de una enzima. Otra medida es el valor de “CI50”, que refleja la concentraciïn de inhibidor, que a una concentraciïn de sustrato dada produce el 50 % de actividad enzimïtica.

El tïrmino “inhibidor de DP IV” o “inhibidor de dipeptidil peptidasa IV” es generalmente conocido para un experto en la materia y significa inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalïtica de DP IV o enzimas similares a DP IV.

La “actividad de DP IV” se define como la actividad catalïtica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas similares a DP IV. Estas enzimas son post-prolina (a un menor grado post-alanina, post-serina o post-glicina) que escinden serina proteasas encontradas en diversos tejidos del cuerpo de un mamïfero que incluyen riïïn, hïgado e intestino, en los que eliminan dipïptidos del extremo N de pïptidos biolïgicamente activos con una alta especificidad cuando la prolina o alanina forman los residuos que son adyacentes al aminoïcido del extremo N en su secuencia.

El tïrmino “inhibidor de PEP” o “inhibidor de prolil endopeptidasa” es generalmente conocido para un experto en la materia y significa inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalïtica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil oligopeptidasa, POP) .

“Actividad de PEP” se define como la actividad catalïtica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces post-prolina en pïptidos o proteïnas en los que la prolina estï en la posiciïn de aminoïcido 3 o mayor contada desde el extremo N de un 5 sustrato de pïptido o proteïna.

El tïrmino “QC” como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas similares a QC. QC y enzimas similares a QC tienen actividad enzimïtica idïntica o similar, adicionalmente definida como actividad de QC. A este respecto, enzimas similares a QC pueden diferenciarse fundamentalmente en su estructura molecular de QC. Ejemplos de enzimas similares a QC son las proteïnas similares a glutaminil-pïptido ciclotransferasa (QPCTL) de ser humano (GenBank

NM_017659) , ratïn (GenBank BC058181) , Macaca fascicularis (GenBank AB168255) , Macaca mulatta (GenBank XM_001110995) , Canis familiaris (GenBank XM_541552) , Rattus norvegicus (GenBank M_001066591) , Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank B026254) .

El tïrmino “actividad de QC” como se usa en el presente documento se define como ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamina del extremo N en ïcido piroglutïmico (pGlu*) o L-homoglutamina o L-!-homoglutamina del extremo N a un derivado de piro-homoglutamina cïclico bajo liberaciïn de amoniaco. Por tanto, vïanse los Esquemas 1 y 2.

El tïrmino “EC” como se usa en el presente documento comprende la actividad de QC y enzimas similares a QC como glutamato ciclasa (EC) , adicionalmente definida como actividad de EC.

El tïrmino “actividad de EC” como se usa en el presente documento se define como ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamato del extremo N en ïcido piroglutïmico (pGlu*) por QC. Por tanto, vïase el Esquema 3.

El tïrmino “inhibidor de QC”, “inhibidor de glutaminil ciclasa” es generalmente conocido para un experto en la materia y significa inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalïtica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutamil ciclasa (EC) .

Potencia de la inhibiciïn de QC

En vista de la correlaciïn con la inhibiciïn de QC, en realizaciones preferidas, el procedimiento objeto y uso mïdico utilizan un agente con una CI50 para la inhibiciïn de QC de 10 μM o menos, mïs preferentemente de 1 μM o menos, incluso mïs preferentemente de 0, 1 μM o menos o 0, 01 μM o menos, o lo mïs preferentemente 0, 001 μM o menos. De hecho, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo micromolar inferior, preferentemente el nanomolar e incluso mïs preferentemente el picomolar. Asï, aunque los agentes activos se describen en el presente documento, por comodidad, como “inhibidores de QC”, se entenderï que tal nomenclatura no pretende limitar el objeto de la invenciïn a un mecanismo de acciïn particular.

Peso molecular de inhibidores de QC

En general, los inhibidores de QC del procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula (I)

o una sal, solvato o polimorfo farmacïuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautïmeros y 5 estereoisïmeros del mismo, en la que:

R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no es adyacente al nitrïgeno; carbociclilo C3-12; -alquil C1-6-carbocicliclo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo-C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; alquil C1-6-arilo; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o –fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mïs grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mïs sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, -SO2-alquiloC1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3

8, -SO2-cicloalquilo C3-8, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C (O) -alquiloC1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halïgeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquilo C14) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-4) , C (O) O-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4 y –SO-cicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocïclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocïclico mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mïs grupos seleccionados de alquilo C1-4, halïgeno y alcoxi C1-4;

o R1 representa fenilo sustituido con benciloxi-en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o mïs grupos seleccionados de alquilo C1-4, halïgeno y alcoxi C1-4;

y

A representa en el que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquileno en la misma posiciïn en la que los dos sustituyentes alquileno estïn unidos entre sï para formar un grupo espiro C3-5-cicloalquilo y

R2, R3 y R4 independientemente representan H o alquilo C1-2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H;

y B representa H o metilo.

2. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 representa alquilo C2-12; alquenilo C1-12, en el que el doble enlace no es adyacente al nitrïgeno; carbociclilo C3-12; -alquil C1-6-carbocicliclo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo-C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; -alquil C1-6-arilo C6-12; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12;

fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o –fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mïs grupos seleccionados de metilo y oxo;

y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mïs sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6,

alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, -SO2-alquiloC1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C38, -SO2-cicloalquilo C3-8, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C (O) -alquiloC1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halïgeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquilo C14) (alquilo C1-4) , -C (O) NH2 y -C (O) NH (alquilo C1-4) ;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocïclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocïclico mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mïs grupos seleccionados de alquilo C1-4, halïgeno y alcoxi C1-4;

3. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 representa arilo C6-12; heteroarilo C5-12; -fenilo condensado con carbociclilo C3-12; fenilo condensado con heterociclilo C3-12;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocïclico; en el que cualquiera de los grupos arilo C6-12, fenilo, heteroarilo C5-12, carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos.

4. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido.

5. El compuesto segïn la reivindicaciïn 4, en el que R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes 25 seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halïgeno y ciano.

6. El compuesto segïn la reivindicaciïn 4, en el que R1 representa arilo C6-12 no sustituido seleccionado de fenilo, naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo.

7. El compuesto segïn la reivindicaciïn 3, en el que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.

8. El compuesto segïn la reivindicaciïn 3, en el que R1 representa heteroarilo C5-12 opcionalmente sustituido.

9. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R2 representa H,

R3 representa H y

R4 representa metilo.

10. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 9, en el que Y representa una cadena de alquileno C2-5 no sustituido.

11. El compuesto segïn la reivindicaciïn 10, en el que Y representa – (CH2) 3-o – (CH2) 4-.

12. El compuesto segïn la reivindicaciïn 11, en el que A representa

13. El compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que B representa H.

14. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1, como se define en uno cualquiera de los ejemplos 1 a 30:

(1) 2-ciano (4-etilfenil) -3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(2) 2-ciano (4-isopropilfenil) -3- (3- (5-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina, 5 (3) 2-ciano (2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-7-il) -3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(4) 2-ciano (4-cianofenil) -3- (3- (5-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(5) 2-ciano (3, 4, 5-trimetoxifenil) -3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(6) 2-ciano (4-etoxifenil) -3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(7) 2-ciano (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -3- (3, 4-dimetilfenil) guanidina, 10 (8) (3- (5-metil-1H-imidazol-1 -il) propil) -2-ciano-3-mesitilguanidina,

(9) (3- (5-metil-1H-imidazol-1 -il) propil) -2-ciano-3- (bifenil-4-il) guanidina,

(10) (3- (5-metil-1H-imidazol-1 -il) propil) -2-ciano-3- (naftalen-2-il) guanidina,

(11) (3- (5-metil-1H-imidazol-1 -il) propil) -2-ciano-3- (naftalen-1 -il) guanidina,

(12) (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) -3- (benzo[c][1, 2, 5]tiadiazol-6-il) -2-cianoguanidina, 15 (13) (3- (5-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) -3- (3, 4-diclorofenil) -2-cianoguanidina,

(14) (benzo[d][1, 3]dioxol-6-il) -2-ciano-3- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(15) 2-ciano (4-metoxifenil) -3- (3- (5-metil-1 H-imidazol-1 -il) propil) guanidina,

(16) 2-ciano (3, 5-dimetoxifenil) -3- (3- (5-metil-1 H-imidazol-1 -il) propil) guanidina,

(17) 2-ciano (4-etoxifenil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina, 20 (18) 2-ciano (3, 5-dimetoxifenil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(19) 2-ciano (2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-7-il) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(20) 2-ciano (mesitil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il) propil) guanidina,

(21) 2-ciano (4-isopropilfenil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il) propil) guanidina,

(22) 2-ciano (4-etilfenil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina, 25 (23) 2-ciano (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) -3- (naftalen-1-il) guanidina,

(24) (benzo[c][1, 2, 5]tiadiazol-6-il) -2-ciano-3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(25) 2-ciano (3, 4, 5-trimetoxifenil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina,

(26) 2-ciano (4-cianofenil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il) propil) guanidina,

(27) (3, 4-diclorofenil) -2-ciano-3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil) guanidina, 30 (28) 2-ciano (4-metoxifenil) -3- (3- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il) propil) guanidina,

(29) 2-ciano-1-[3- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) propil]-4-fenilbenceno-1-guanidina,

(30) 2-ciano (3- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il) propil) -3- (naftalen-2-il) guanidina

o una sal, solvato o polimorfo farmacïuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos.

15. Un compuesto segïn las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como un medicamento.

16. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 opcionalmente en combinaciïn con uno o mïs diluyentes o vehïculos terapïuticamente aceptables.

17. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 16, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fïrmacos antiparkinsonianos, inhibidores del depïsito de proteïna amiloide, inhibidores de la sïntesis de beta-amiloide, antidepresivos, fïrmacos ansiolïticos, fïrmacos antipsicïticos y fïrmacos anti-esclerosis mïltiple.

18. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 16 ï 17, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCl, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) , potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4) , inhibidores de TNFalfa, antagonistas de receptores muscarïnicos M1, antagonistas de receptores de NMDA,

inhibidores de receptores sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab) , Neurelan (fampridina-SR) , campath (alemtuzumab) , IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida) , paclitaxel, Anergix.EM (AG 284) , SH636, Differin (CD 271, adapaleno) , BAY 361677 (interleucina-4) , inhibidores de metaloproteinasas de matriz, interferïn-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.

19. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composiciïn farmacïutica segïn una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en (i) enfermedad de Kennedy, cïncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cïncer colorrectal, sïndrome de Zollinger-Ellison, cïncer gïstrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicïticas 20 patïgenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huïsped, cïncer, metïstasis malignas, melanoma, psoriasis, alteraciïn de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por cïlulas, procesos de adhesiïn y migraciïn de leucocitos en el endotelio, alteraciïn del consumo de alimentos, alteraciïn del sueïo-vigilia, alteraciïn de la regulaciïn homeostïtica del metabolismo de la energïa, alteraciïn de la funciïn autïnoma, alteraciïn del equilibrio hormonal o alteraciïn de la regulaciïn de lïquidos corporales, esclerosis mïltiple, el

sïndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatïa desmielinizante inflamatoria crïnica.

(ii) deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar britïnica, demencia familiar danesa, neurodegeneraciïn en el sïndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; o (iii) artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.

20. Un procedimiento para la preparaciïn de un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 30 1 a 14 que comprende la reacciïn de un compuesto de fïrmula (II)

con un compuesto de fïrmula (III)

en la que R1, A y B son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

21. Un procedimiento para la preparaciïn de un compuesto de fïrmula (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende la reacciïn de un compuesto de fïrmula (VI)

en la que R7 representa alquilo C1-6 y R1 es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con un compuesto de fïrmula (III)

en la que A y B son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.