Derivados de 3,4-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE).

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que

R1, R2, R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-3, mono y polihalo-alquilo C1-3, y cicloalquilo C3-6;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, metoximetilo, cicloalquilo C3-6, mono y polihalo-alquilo C1-3, homoarilo, y heteroarilo;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, con la condición de que no más de dos de los mismos representan N; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-3, mono y polihalo-alquilo C1-3, y cicloalquilo C3-6;

L es un enlace o -NHCO-;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

en el que homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, mono y polihalo-alquilo C1-3, y mono y polihalo-alquiloxi C1-3;

heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, mono y polihalo-alquilo C1-3, y mono y polihalo-alquiloxi C1-3; o una sal de adición o un solvato del mismo.

Derivados de 3,4-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados 3,4-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina como inhibidores de beta-secretasa, también conocida como enzima de escisión de amiloide de sitio beta, BACE, BACE1, Asp2, o memapsin2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la prevención y el tratamiento de trastornos en los que está implicada la beta-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con apoplejía, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta- amiloide.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes con AD padecen déficits cognitivos y pérdida de memoria así como problemas de comportamiento tales como ansiedad. Más de un 9 % de los afectados con AD tienen una forma esporádica del trastorno mientras que menos de un 1 % de los casos son familiares o hereditarios. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 1 personas de 65 años de edad padece AD mientras que a la edad de 85 años 1 de cada dos individuos está afectado con AD. La esperanza de vida media desde el diagnóstico inicial es 7-1 años, y los pacientes con AD requieren cuidados exhaustivos en un centro de vida asistida que es muy costoso o mediante miembros de la familia. Con el número en aumento de mayores de edad en la población, el AD es una preocupación médica creciente. En la actualidad, las terapias disponibles para el AD tratan solamente los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de comportamiento asociados con esta dolencia.

Las características patológicas distintivas del cerebro de los pacientes con AD son ovillos neurofibrilares que se generan por hiperfosforilación de la proteína tau y las placas de amiloide que se forman por agregación de péptido beta-amiloide 1-42 (Abeta 1-42). Abeta 1-42 forma oligómeros y a continuación fibrillas, y por último placas de amiloide. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden causar la mayoría del daño neurológico asociado con AD. Los agentes que previenen la formación de Abeta 1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de AD. Abeta 1-42 se genera a partir de la proteína precursora de amiloide (APP), que comprende 77 aminoácidos. La beta-secretasa (BACE) escinde el extremo N terminal de Abeta 1-42, y a continuación la gamma-secretasa escinde el extremo C terminal. Además de Abeta 1-42, la gamma-secretasa también libera Abeta 1-4 que es el producto de escisión predominante así como Abeta 1-38 y Abeta 1-43. Estas formas de Abeta también se pueden agregar para formar oligómeros y fibrillas. De ese modo, se podría esperar que los inhibidores de BACE eviten la formación de Abeta 1-42 así como de Abeta 1-4, Abeta 1-38 y Abeta 1-43 y serían agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de AD. En los documentos de Patente WO 26/76284 y WO 29/22961 se desvelan inhibidores de BACE heterocíclicos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que

R1, R2, R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo Ci_3, mono y polihalo-alquilo Ci_3, y cicloalquilo C3-6;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_3, metoximetilo, cicloalquilo C3.e, mono y polihalo-alquilo Ci.3, homoarilo, y heteroarilo;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, con la condición de que no más de dos de los mismos representan N; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-3, mono y polihalo-alquilo C1.3, y cicloalquilo C3-6;

L es un enlace o -NHCO-;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

en el que homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo Ci_3, alquiloxi Ci_3, mono y polihalo-alquilo C-i_3, y mono y polihalo-alquiloxi

1-3;

heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirldllo, pirimidilo, pirazinilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo Ci_3, alquiloxi Ci-3, mono y polihalo-alquilo Ci_3, y mono y polihalo-alquiloxi Oi_3; o una sal de adición o un solvato del mismo.

Es ilustrativo de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada por mezcla de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Es ilustrativo de la invención un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Son ejemplos de la invención métodos de tratamiento de un trastorno mediado por la enzima beta-secretasa, que comprenden administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Además, son ejemplos de la invención métodos de inhibición de la enzima beta-secretasa, que comprenden administrar a un sujeto con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzhelmer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con apoplejía, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide, preferentemente enfermedad de Alzhelmer, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Otro ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para su uso en el tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con apoplejía, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson e (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto con necesidad del mismo.

Descripción detallada de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) como se han definido anteriormente en el presente documento y a sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la enzima beta-secretasa (también conocida como enzima de escisión de sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsin 2), y son útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con apoplejía, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferentemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, más preferentemente enfermedad de Alzheimer.

En una realización de la invención, R1, R2, R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo Ci_3, mono y polihalo-alquilo Ci_3, y cicloalquilo C3.6;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_3, cicloalquilo C3.6, mono y polihalo-alquilo Ci_3, homoarilo, y heteroarilo;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, con la condición de que no más de dos de los mismos representan N; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1.3, mono y polihalo-alquilo Ci_3, y cicloalquilo C3.6;

L es un enlace o -NFICO-;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que

R1, R2, R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-3, mono y polihalo-alquilo C1.3, y clcloalqullo C3-6;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.3, metoximetllo, clcloalqullo C3.6, mono y polihalo-alquilo Ci_3, homoarilo, y heteroarilo;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, con la condición de que no más de dos de los mismos representan N; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1.3, mono y polihalo-alquilo C1.3, y clcloalqullo C3.6;

L es un enlace o -NHCO-;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

en el que homoarilo es fenilo o fenllo sustituido con uno, dos o tres sustltuyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1.3, alquiloxi C1.3, mono y polihalo-alquilo C1.3, y mono y pollhalo-alqulloxl

C1-3;

heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1.3, alquiloxi C1.3, mono y polihalo-alquilo C1.3, y mono y polihalo-alquiloxi Ci_3; o una sal de adición o un solvato del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que,

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci_3;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) en el que cada R5 se selecciona entre hidrógeno y halo;

L es un enlace o -NHCO-;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

en el que homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo Ci_3, alquiloxi Ci_3, y polihalo-alquiloxi C1.3;

heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, y pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1.3, alquiloxi Ci-3, y polihalo-alquiloxi C1.3; o una sal de adición o un solvato del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que,

R1, R2 y R3 son hidrógeno;

X1 es CF.

X2, X3, X4 son CH;

L es un enlace o -NHCO-;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

en el que homoarilo es fenilo sustituido con cloro;

heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en cloro, flúor, ciano, metilo, y metoxi; o una sal de adición o un solvato del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto es [3-(1-amino-7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido (R)-5-fluoro-piridina-2-carboxílico.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 y R3 son hidrógeno, R2 es hidrógeno, flúor, o trifluorometilo;

R4 es metilo o difluorometilo;

X1 es CH o CF;

X2, X3, y X4 son CH;

L es -NHCO-;

Ar es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-ciano-3-fluoropiridin-2-ilo, 5-metoxipiraz¡n-2-¡lo o 1 -difluorometilpirazol-3-ilo; o una sal de adición o un solvato del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 6, caracterizado por 1 que se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de

un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de

Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con apoplejía, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.